磷脂酶A2受體陽性膜性腎病合并腎癌1例

任直親，范 慧，杜 娜

（青島市膠州中心醫院腎內科，山東 青島 266300）

膜性腎?。╩embranous nephropathy，MN）是中老年人腎病綜合征中的常見疾病，也是腫瘤相關性腎病常見病理類型[1]。但是對于原發性膜性腎病與腫瘤相關性腎病的鑒別診斷和治療仍存在較多困難。膜性腎病常見于40歲以上中老年患者，主要表現為大量蛋白尿、低蛋白血癥、高血壓、水腫等，但部分患者也會出現非腎病范圍內的蛋白尿。本文報道1例磷脂酶A2受體（phospholipase A2 receptor，PLA2R）陽性膜性腎?。╩embranous nephropathy，MN）合并腎癌病例，以期為臨床診治該疾病提供參考，現報道如下。

1 臨床資料

1.1 病史資料 患者，男，56歲，因“雙眼瞼水腫20余天”于2022年2月19日入院?；颊?0余天前無明顯誘因出現雙眼瞼水腫，伴乏力，余無特殊，門診以“腎病綜合征”收住院。既往體健。入院查體：BP 141/110 mmHg，中年男性，神志清，雙側眼瞼未見浮腫，心肺腹檢查陰性，雙下肢輕度水腫。

1.2 輔助檢查 2022年2月16日查血白蛋白27.60 g/L，肌酐56.00 μmol/L，甘油三脂3.35 mmol/L，總膽固醇11.48 mmol/L，高密度脂蛋白2.43 mmol/L，低密度脂蛋6.66 mmol/L。尿液檢驗報告：蛋白3+，RBC 2～4/HP。24 h尿蛋白8552.5 mg。查甲狀腺功能、補體、傳染病九項、免疫球蛋白均未見異常。抗核抗體1∶100陽性，抗雙鏈DNA抗體陰性、抗中性粒細胞胞漿抗體均為陰性。腫瘤標志物示：甲胎蛋白6.46 IU/ml，神經元特異性烯醇化酶26.98 ng/ml，非小細胞肺癌相關抗原6.58 ng/ml，余陰性。血PLA2R抗體91.39 RU/ml。心電圖竇性心律電軸右偏95度。泌尿系超聲示右腎高回聲包塊，考慮錯構瘤可能。胸腹部CT示：雙肺結節，右腎占位；下腹部增強CT示右腎占位，考慮腎Ca，見圖1。

圖1 腎臟增強CT及超聲檢查

1.3 治療方法 患者于2022年2月27日在全身麻醉下行腹腔鏡下腎病損切除術。右腎病理：透明細胞癌，Fuhrman分級：Ⅱ級，侵及腎被膜，間質見鈣化，腫瘤組織距腎盂較近，腎門血管及輸尿管斷端未見腫瘤組織累及。取手術切除的腎組織進行活檢，PAS染色可見60個腎小球，其中1個腎小球硬化，病理結果及染色見圖2。其余腎小球系膜細胞和基質輕度增生，毛細血管袢開放，基底膜增厚，外觀顯僵硬，可見少量釘突樣結構，上皮下可見嗜復紅蛋白沉積，未見纖維素樣壞死，未見白金耳樣結構，壁層上皮細胞無增生，未見新月體形成。免疫熒光可見C3（2+）、IgG（3+）沿毛細血管袢顆粒狀沉積，IgA（+/-）、IgM（+）、C1q陰性、Lambda（+）、Kappa（+）。加做免疫熒光：IgG1（+），IgG2（2+），IgG3（-），IgG4（3+），PLA2R（+），1型血小板反應蛋白7A域（THSD7A）（-）。電鏡顯示：腎小球基底膜不規則增厚，足突彌漫融合，上皮下、基底膜內多量電子致密物沉積。病理診斷：符合Ⅱ期MN，PLA2R陽性符合PLA2R相關的MN。臨床診斷：Ⅱ期MN；右腎透明細胞癌。予以纈沙坦降壓、阿托伐他汀調脂等進行治療。于2022年3月9日出院。

圖2 病理結果及染色

1.4 復查 患者2022年4月12日來院復查血白蛋白18.7 g/L，肌酐112 μmol/L，甘油三酯3.87 mmol/L，總膽固醇9.5 mmol/L，低密度脂蛋白4.48 mmol/L。尿常規：血2+，蛋白質3+，管型3.96/μl，紅細胞計數49.20/μl。24 h尿蛋白10 195.6 mg。給予甲潑尼龍40 mg靜滴治療。出院后給予足量激素口服治療，給予強的松（浙江仙琚制藥有限公司，國藥準字H33021207，規格：5 mg/片），12片/次，1次/d。2022年5月22日復查血白蛋白27 g/L、肌酐98 μmol/L，24 h尿蛋白6007 mg。2022年6月19日復查血白蛋白30 g/L、肌酐97 μmol/L，24 h尿蛋白5800 mg。2022年8月15日復查血白蛋白40.90 g/L、肌酐95 μmol/L，24 h尿蛋白3218 mg?；颊呓浿委熀筮_到部分緩解，考慮患者存在惡性腫瘤病史，暫未加用免疫抑制劑。

2 討論

MN根據病因和發病機制可分為特發性MN（idiopathic membranous nephropathy，IMN）和繼發性MN（secondary membranous nephropathy，SMN）兩種類型。SMN為能找到致病原因的MN，常見發病因素為自身免疫性疾病、腫瘤、乙肝病毒等。本例患者PLA2陽性MN合并腎透明細胞癌，診斷上需要區別患者是腎癌引起的SMN還是IMN合并I腎透明細胞癌。MN是腫瘤相關性腎病中最常見的類型。2014年，Leeaphorn N等[2]首次對MN患者的癌癥患病率進行了系統綜述和薈萃分析，證實了MN與癌癥之間的密切聯系，發現MN患者中癌癥的患病率為10%。引起SMN的常見實體腫瘤包括肺癌、前列腺癌、消化道腫瘤及乳腺癌等[3]。腫瘤相關性膜性腎?。∕alignancy associated membranous nephropathy，M-MN）可能的潛在發病機制如下：①原位免疫復合物；②循環免疫復合物；③內皮下形成復合物在上皮下重組，也可以是腫瘤抗原植入上皮下；④外源性途徑，如腫瘤性病毒感染或免疫功能改變[4]。但是，M-MN具體發病機制目前尚未闡明。

除了PLA2R和THSD7A是近年來用于診斷MN的兩個主要抗原外，其他的足細胞靶抗原也不斷被發現。2014年首次報道的一部分PLA2R陰性患者中，腎組織THSD7A陽性，在腫瘤相關的MN中陽性率為9.19%。THSD7A陽性的MN合并惡性腫瘤的概率顯著高于其他類型MN[5]，該病例腎組織THSD7A陰性。在IMN腎臟病理中監測到抗PLA2R抗體主要以IgG4形式存在，抗PLA2R抗體與足細胞上的PLA2R結合形成免疫復合物，激活補體導致足細胞損傷，引起IMN。Beck LH Jr等[6]發現70%的IMN患者的外周血中可監測到抗PLA2R抗體，而且在IMN患者的足細胞膜上同時檢測出PLA2R抗體，這種情況在SMN患者和正常對照等人群中未出現。惡性腫瘤相關MN的腎組織和血液循環中較少檢測出PLA2R及抗體，但也有報道[7，8]，在特發性和惡性腫瘤相關MN中腎組織PLA2R的陽性率分別為56%和19%～25%，提示腫瘤相關性膜性腎病中也可以檢測到PLA2R，因此，單純依賴PLA2R及其抗體不能除外M-MN。

有研究發現[9]，也可以通過腎小球免疫熒光和腎小球中炎細胞數目來鑒別IMN和腫瘤繼發的SMN。Lefaucheur C等[10]研究中選取240例MN患者，對其腎臟病理中的具體數據分析和整理后，發現在M-MN患者的腎小球中有較多炎性細胞浸潤，認為“每個腎小球超過8個炎性細胞”這個標準對于診斷M-MN的特異性為75%，敏感性為92%。此外，IgG亞型是區分特發性和繼發性MN的另一條線索。特發性MN患者通常為IgG4[9]；而SMN的IgG亞型以IgG1、IgG2為主。有研究發現[11，12]，腫瘤相關性MN患者腎小球IgG亞型的沉積主要為IgG1和IgG2。相關研究顯示[13，14]，外周血抗PLA2R抗體聯合腎小球IgG4亞型檢測有助于MN病因的診斷和鑒別，外周血抗PLA2R抗體和腎小球IgG4兩者共陽性診斷IMN的特異度可達到100%。本例患者術后查外周血PLA2R抗體陽性，腎組織PLA2R染色陽性，且IgG亞型以IgG4為主，給予該患者腫瘤切除術后腎病綜合征未見減輕，且呈持續加重趨勢，故考慮該病例為IMN的可能性較大，但臨床尚需要繼續長期追蹤、觀察，以便做出更準確的判斷。

在治療方面，腫瘤相關性腎病的治療首先應是針對原發病——腫瘤本身的治療。Alsharhan L等[9]認為，若患者行腫瘤切除術后未表現出蛋白尿緩解的跡象，建議按照IMN的進行免疫抑制治療。該患者切除病腎后腎病綜合征未見緩解，呈持續加重趨勢，考慮該患者可能為IMN合并腎癌。故給予用足量激素治療，患者查血白蛋白較前升高，尿蛋白較前下降，腎功能恢復正常。因此結合該患者的治療效果進一步證實該患者可能為IMN合并腎癌。目前，臨床對于這方面的研究資料比較缺乏，今后仍需進一步探索。