基于數據挖掘中藥復方專利治療鼻出血的用藥規律研究

呂秋菊

（蘇州大學附屬兒童醫院藥劑科，江蘇 蘇州 215000）

鼻出血（nasal bleeding）是耳鼻喉科常見急癥之一，可發生于任何年齡，且兒童發病率高于成人[1]。中醫稱其為“鼻衄”“鼻紅”“鼻洪”“倒經”[2]，輕者僅見涕中帶血，伴或不伴有頭暈、乏力等癥狀，重者可引起失血性休克而危及生命。目前西醫常用鼻孔鼻腔填塞法、血栓栓塞術等治療該疾病，但存在價格昂貴、患者依從性差等弊端。中醫治療具有經濟、副作用小等優點。因此，研究中藥治療鼻出血具有很大的臨床價值[3-5]。國家復方專利中藥多為醫生或民間用藥的經驗總結，歷經長期臨床實踐的考驗，具備較強的科學性和適用性。本研究擬通過挖掘中藥復方專利治療鼻出血的用藥規律，以期為臨床治療鼻出血提供新的用藥參考。

1 資料與方法

1.1 數據來源 以國家知識產權局專利檢索及分析系統為數據信息來源，“高級查詢”中選擇“發明授權”與“發明公布”，限定分類號為“A61P”，以“鼻出血”“鼻血”“鼻衄”“鼻洪”“鼻紅”“倒經”為關鍵詞進行檢索，檢索時限為自建庫至2022年4月10日。

1.2 納入標準 治療鼻出血的中藥復方專利；含有中藥提取物的復方專利；專利項目名稱未說明，但內容涉及到鼻出血的專利。

1.3 排除標準 飲料、食品、營養類專利；中藥外用、貼敷專利；單味中藥、中西藥復方專利；治療病種出現合并的專利；預防性疾病專利。

1.4 數據規范 藥品名稱參照2020版《中華人民共和國藥典》或按照《中華本草》《中藥大辭典》進行規范，若均未收載，則保留原名稱；組成相同、劑型、制法、用法等不同，處方僅錄入1次；四氣為寒、涼、溫、熱、平，將“微寒”“大寒”歸為“寒”，“微溫”“大熱”分別歸為“溫”“熱”；五味按照辛、甘、酸、苦、咸、澀、淡進行歸類。

1.5 數據分析方法 應用Excel進行用藥頻次及藥性分析；應用SPSS Modeler18.0對頻次≥5的藥物進行關聯分析，設置最大前項數為2，支持度≥5%，置信度≥80%，得出藥物配伍規律，應用Cytoscape 3.9.0對關聯規則進行可視化，構建中藥共現網絡圖，并進行拓撲分析，得出degree值較高的核心藥物，degree值越大節點越大、顏色越深；中藥共現強度越高連線顏色越深；應用SPSS 22.0對中藥頻次≥10的中藥進行聚類分析。

2 結果

2.1 單味藥頻次分析 本研究共納入專利156個，涉及434味中藥，總頻次1576次，涉及的中藥品種眾多，而代表性中藥和配伍關系較集中，而暴馬子、筆筒草等用藥頻次＜5的藥物雖種類較多，但大多為地方特色藥，臨床不常使用，高頻藥物（頻次≥20）功效歸類為清熱藥、止血藥與補虛藥，頻次最高的前5味為白茅根、地黃、甘草、黃芩、側柏葉，見表1。

表1 鼻出血中藥復方專利中高頻藥物及其功效分類

表1 鼻出血中藥復方專利中高頻藥物及其功效分類

2.2 單味藥性味與歸經分析 分析頻次≥5藥物的性味歸經，結果顯示，治療鼻出血的中藥藥性多為寒（63.36%），味多為苦、甘（36.57%、35.64%），歸肝、肺、胃經（21.14%、19.52%、13.60%），見圖1。

圖1 單味藥性味與歸經分析頻率分布圖（頻次≥5）

2.3 關聯規則及復雜網絡分析 對頻次≥5的藥物進行關聯規則分析，具有較強關聯規則的藥對組合見表2。基于藥對組合關聯規律，運用Cytoscape 3.9.0構建中藥共現網絡圖（圖2），其中地黃、白茅根、甘草節用藥頻次較高；地黃與白茅根、黃芩、牡丹皮聯系較為緊密，而白茅根與甘草、仙鶴草、黃芩聯系較為緊密，推測白茅根、地黃、黃芩等為治療鼻出血的核心藥物。

圖2 中藥共線網絡圖

2.4 聚類分析 運用SPSS 22.0對頻次≥10的中藥進行系統聚類分析，設置Pearson相關性度量區間距離，共聚為5類，聚類1由知母、石膏、熟地黃組成，具有清胃熱、滋腎陰的功效；聚類2由黃芪、白術、當歸、墨旱蓮、阿膠、大黃、黃連、牛膝、赭石組成，具有健脾益氣、降逆止衄的功效；聚類3由甘草、薄荷、赤芍、菊花、桑葉、梔子、蘆根組成，具有清肺泄熱、涼血止血的功效；聚類4由藕節、白芍、白茅根、仙鶴草、黃芩、地榆、地黃、牡丹皮、麥冬、玄參、側柏葉組成，具有清熱養陰，涼血止血功效；聚類5由血余炭、大薊、白及、茜草組成，具有涼血、化瘀、收斂止血功效，聚類分析結果見圖3。

圖3 鼻出血中藥復方專利聚類分析

3 討論

“鼻出血”多稱為“鼻衄”，屬中醫“血證”范疇。《瘍科心得集·卷上》云：“鼻衄者，或心火、或肺火、或胃火……有因六淫之邪……有因七情所傷……有因過食膏粱積熱而致者”，闡明鼻出血多由火熱迫血妄行，正氣虧虛，飲食不節所致，涉及心、肺、胃等[6-8]。現代醫家在古人研究的基礎上對其病因病機進行了補充和完善。現臨床將鼻出血分為肺經熱盛、胃火熾盛、肝火上炎、陰虛火旺、脾不統血6種證型。在治療方面，王雷等[9]將《丹溪心法附余》記載的“治崩三法”用于不同分期的鼻出血治療，“初用止血以塞其流，中用清熱涼血以澄其源，末用補血以還其舊”，即急性加重期，治當采用“急則治其標，緩則治其本”的原則，選擇止血、清熱、化瘀等藥物，穩定期治當采用“先止血，后補虛”的治療原則，以扶正為主，選擇止血、補虛等藥物，因此，治療鼻出血應注重辨證論治。

本研究頻次分析結果顯示，高頻藥物主要為清熱藥、止血藥、補虛藥3類，該結果與該疾病血熱出血或正虛的核心病因一致，亦與其“治崩三法”不同分期辨證施治的治則相和。網絡拓撲分析結果顯示，白茅根、地黃、黃芩等為治療鼻出血的核心藥物。分析認為，白茅根具有涼血止血、清熱利尿的功效，其止血作用與內源性、外源性凝血酶和內外源共同途徑有關[10]；地黃具有清熱涼血，養陰生津的功效，研究顯示[11]，地黃不僅能改善血熱出血大鼠異常的血液流變學和凝血系統指標，還能縮短小鼠出血和凝血時間；黃芩具有清熱燥濕、瀉火解毒、止血、安胎等功效[12]。本研究藥物性味歸經分析結果顯示，治療鼻出血的藥物藥性以苦寒為主，輔之以甘；歸經以肝經為主，肺經、胃經次之。苦寒降泄，甘能補益，該結果與《景岳全書》中“治當清降”及《類證治裁》中“照虛損治”的治則一致。歸肝、肺、胃經亦符合中醫基礎理論。“肝藏血”表明肝與血息息相關，不論是肝火上炎等實證還是肝陰不足等虛證，均會生熱動血。《外科正宗》云：“鼻中出血，乃肺經火旺，迫血妄行，而從鼻竅出”，闡明了鼻出血與肺經火邪的相互關系。《壽世保元》有：“衄血者，鼻中出血也，陽熱沸郁，致動胃經，胃火上烈，則血妄行，故衄也。”以上結果不僅體現了鼻出血的病因病機，更揭示了中醫藥辨證施治、對癥下藥的特點。

據關聯分析及網絡分析，白茅根、地黃、黃芩等為核心治療藥物。從配伍來看，功效基本為清熱止血、滋陰涼血、清肺止血，適用于血熱鼻衄、陰虛鼻衄、肺熱鼻衄。如：“仙鶴草-黃芩=＞白茅根”具有涼血止血的功效，適用于血熱出血；玄參-麥冬=＞地黃”具有滋陰涼血的功效，適用于陰虛火旺出血；“桑葉-梔子=＞側柏葉”具有清肺涼血的功效，適用于肺熱出血。聚類分析結果共聚為5類：①“知母，石膏，熟地黃”：為玉女煎加減，適用于胃熱陰虛，虛火上炎導致的鼻出血；石膏清泄胃火，熟地黃滋腎補陰，二藥合用，清火而滋水，虛實兼顧，知母助石膏清胃火；②“黃芪，白術，當歸，墨旱蓮，阿膠，大黃，黃連，牛膝，赭石”：適用于脾虛之鼻衄；方中黃芪、當歸，具有益氣生血之功，白術益氣健脾，加強脾統血作用，墨旱蓮養陰清熱，阿膠止血補血，以上藥物共湊氣血雙補之效；大黃、黃連取自大黃黃連瀉心湯之意，大黃通腑泄熱，黃連善清心、脾胃之火，胃氣下瀉，心火則消；代赭石和牛膝均可助火下行；此外，大黃、黃連等性味苦寒，當歸、黃芪、白術，性甘溫，能一定程度上調和苦寒之弊，保護脾胃；③“甘草，薄荷，赤芍，菊花，桑葉，梔子，蘆根”：為桑菊飲加減，適用于肺熱型出血；方中薄荷、菊花、桑葉辛涼清透，宜散風熱，甘草宣降肺氣，利咽止咳，蘆根清熱生津，赤芍涼血止血，梔子清泄三焦郁火，導熱下行；④“藕節，白芍，白茅根，仙鶴草，黃芩，地榆，地黃，牡丹皮，麥冬，玄參，側柏葉”：該組方為止衄飲加減，適用于陰虛內熱、迫血妄行之出血證；方中玄參、麥冬、地黃組成增液湯，是滋陰潤燥代表方劑；此外，黃芩清熱，白茅根、牡丹皮涼血，藕節、仙鶴草、側柏葉、地榆止血，白芍滋陰；⑤“血余炭，大薊，白及，茜草”：適用于各種出血證；方中血余炭化瘀止血，白及收斂止血，大薊、茜草涼血化瘀止血。綜上，聚類結果涉及的處方：玉女煎、大黃黃連瀉心湯、桑菊飲、止衄飲、增液湯等，均可用于治療不同證型的鼻出血。

本研究通過國家專利數據庫對鼻出血的中藥復方專利進行挖掘，獲得了一些用藥規律，為臨床用藥及新藥研發提供了一定的參考依據。鼻出血的致病因素很多，虛實皆可致病，治療方法無外乎清熱涼血，滋陰降火，補氣攝血。臨床診療時，需對其病因病機進行辨證，針對主要證候，優化配伍，靈活運用。