婚姻狀況對喉鱗狀細胞癌患者的影響：基于SEER數據庫

王高雅，朱思蓉，楊敏蘭，明小平，楊修平，陳 雄

1.武漢大學中南醫院耳鼻咽喉頭頸外科（武漢 430071）

2.武漢大學公共衛生學院勞動衛生與環境衛生學系（武漢 430071）

喉癌是常見的頭頸部腫瘤之一，在頭頸惡性腫瘤發病率中居第2位，其發病率近年呈上升趨勢[1]，2016年全球喉癌標準化發病率為2.2/10萬[2]。其中最常見的組織類型為喉鱗狀細胞癌（laryngeal squamous cell carcinoma , LSCC），約占喉癌總量的95%[3]，盡管癌癥的診療水平不斷進步，喉癌仍是世界上死亡率較高的癌癥之一[4]。既往關于癌癥預后因素的研究主要集中于臨床、病理及生物學方面，近年有研究表明心理學和社會學因素也可能影響癌癥的預后[5]。婚姻狀況是重要的心理學及社會學因素之一，此前已有研究表明婚姻狀況可以影響非小細胞肺癌[6]、鼻咽癌[7]、葡萄膜黑色素瘤[8]患者的生存率，據此推測婚姻狀況也可能影響LSCC患者的生存結局。本研究通過收集 SEER 數據庫登記的患者社會經濟學特征和預后因素進行統計學分析，闡明基于人群的LSCC預后特征，分析不同婚姻狀況患者間的生存差異，并通過構建多變量Cox風險比例模型描述患者的生存狀況，為改善LSCC患者預后提供社會心理學和診斷學依據。

1 資料與方法

1.1 資料來源

SEER數據庫是基于美國人群的報告系統，該系統收集與腫瘤相關的數據，包括發病率、治療率、死亡率、婚姻狀況以及其他人口統計學信息，涵蓋美國大約28%的人口[9]。SEER數據庫不包含可以鑒別患者具體身份的敏感信息，因此可以公開用于癌癥的流行病學分析。

本研究根據數據代碼分布，使用SEER-Stat 8.3.9軟件收集SEER數據庫中2004—2015年診斷為喉癌（C32.0-32.9）的患者資料。選擇該年限范圍是基于：①自2004年起可獲得美國癌癥聯合委員會臨床分期以及協作期的信息；②排除2015年以后確診病例以確保有足夠的隨訪時間。本研究已獲得訪問該數據庫的權限（SEER-Stat用戶名：16404-Nov2019），符合《赫爾辛基宣言》（2013年修訂）。

1.2 研究對象與數據收集

研究對象納入標準：①組織學確診的LSCC患者。排除標準：①年齡小于18歲；②婚姻狀態、種族、臨床分期、死因未知；③未經組織學確診；④超過一種類型的腫瘤患者。

本研究納入的變量包括患者性別、年齡、種族、保險狀況、腫瘤位置、病理分級、臨床分期、手術、放療、化療等信息。婚姻狀態分為已婚和未婚（包括離異、單身、喪偶和同居但未結婚）。年齡包括 18～49、50～59、60～69、70～79，以及≥80歲5個階段。種族包括白種人、黑種人、其他種族。腫瘤部位分為聲帶區、聲帶上區、聲帶下區、其它區域。腫瘤病理分級包括I低分化、II中分化、III高分化、 IV極高分化、不清楚。腫瘤臨床分期根據第六版《美國腫瘤研究聯合委員會腫瘤分期手冊》分為Ⅰ到Ⅳ期。本研究納入的結局指標包括LSCC患者的5年總生存率、中位生存期、5年癌癥特異性生存率。

1.3 統計學分析

將納入的LSCC患者根據婚姻狀況分為已婚和未婚兩組，其中未婚組包含離異、單身、喪偶、同居但未婚等多種狀態。為盡可能準確評估婚姻狀況對LSCC患者生存結局的影響，對兩組LSCC患者進行傾向性評分匹配（propensity score matching，PSM），以控制兩組患者臨床特征差異，減少混雜因素的影響。采用nearest匹配法，匹配比例設為1∶1，卡鉗值設為0.02，兩組患者其它臨床因素卡方檢驗P值控制在0.05以上，減少其它因素對研究結果的影響，使其更加可靠。

PSM前后，對可能影響LSCC患者預后的因素[10-11]，包括性別、年齡、種族、保險狀況、腫瘤位置、病理分級、臨床分期、手術、放療、化療等分別進行Pearson卡方檢驗。使用Kaplan-Meier法評估LSCC患者5年總生存率和5年癌癥特異性生存率，使用Log-rank檢驗評估生存曲線之間的差異。使用單變量和多變量Cox比例風險回歸模型分別檢驗變量間的風險比（hazard ratio，HR）。統計學檢驗均為雙側檢驗，P＜0.05表示差異有統計學意義。采用SPSS 25.0和R 3.6.3進行統計學分析。

2 結果

2.1 一般情況

根據納排標準，本研究共納入19 042例患者，其中男性15 404例（80.89%），女性3 638例（19.11%）。已婚患者10 066例（52.86%），未婚患者8 976例（47.14%），兩組在性別、年齡、種族、保險狀況、腫瘤部位、病理分級和臨床分期，以及是否手術、放療與化療等方面差異具有統計學意義（P＜0.05），詳見表1。

表1 LSCC患者的基線特征（n，%）Table 1.Baseline characteristics of LSCC patients (n, %)

續表1

2.2 PSM前患者生存分析

生存分析顯示已婚的LSCC患者5年總生存率（63% vs.45%，P＜0.05）、中位生存期（109個月 vs.46個月，P＜0.05）、5年癌癥特異性生存率（75% vs.60%，P＜0.05）均顯著高于未婚者（圖1）。

圖1 PSM前LSCC患者生存曲線Figure 1.Survival curves of patients with LSCC before PSM

2.3 PSM后患者一般情況

PSM后樣本量為14 400例，共成功匹配7 200對患者。卡方分析顯示已婚與未婚組在性別、年齡等臨床特征方面分布均衡，見圖2、圖3、表2。

表2 PSM后14 400例患者的臨床特征（n，%）Table 2.Clinical characteristics of 14 400 patients with LSCC after PSM (n, %)

圖2 PSM前后傾向性得分的點狀分布圖Figure 2.Distribution of propensity scores before and after PSM

圖3 PSM前后傾向性得分的柱狀分布圖Figure 3.Columnar distribution of propensity scores before and after PSM

2.4 PSM后患者生存分析

PSM后生存分析顯示已婚的LSCC患者5年總生存率（57% vs.47%）、中位生存期（87個月vs.53個月）、5年癌癥特異性生存率（69%vs.62%）均顯著高于未婚組，差異具有統計學意義（P＜0.05），見圖4。

圖4 PSM后14 400例LSCC患者的生存曲線Figure 4.Survival curve of 14 400 patients with LSCC after PSM

2.5 單因素與多因素Cox風險比例模型

單因素Cox風險模型結果表明未婚可能是LSCC患者5年癌癥特異性生存率的危險因素[HR=1.28，95%CI（1.21，1.36），P＜ 0.05]； 多因素Cox風險模型顯示婚姻狀態可能影響LSCC患者預后，未婚是LSCC患者5年癌癥特異性生存率低的危險因素[HR=1.35，95%CI（1.27，1.43），P＜0.05]。同時，男性、高齡、未投保險、病理分級與臨床分期高，以及未行手術治療、放療、化療等也是LSCC患者預后不良的危險因素，詳見表3。

表3 14 400例LSCC患者5年癌癥特異性生存率的單因素及多因素Cox回歸分析Table 3.Univariate and multivariate Cox regression analysis of cancer-specific survival in 14 400 patients with LSCC

續表3

3 討論

本研究的婚姻狀態基于美國法律定義，未婚組包含離異、單身、喪偶、同居但未婚等多種狀態，盡管不同的婚姻狀態代表的背景意義有區別，但其共同點是無法律意義上的伴侶，意味著在患病時沒有法律伴侶的陪伴與幫助。婚姻狀況是社會經濟學因素之一，已婚狀態可作為社會經濟支撐的替代指標，而好的經濟支撐有助于改善患者的生存狀態[12]。近年，隨著對生物、心理、社會因素與疾病之間關系研究的逐漸深入，社會心理因素對癌癥患者的影響受到了越來越多的關注[13]。多項研究表明婚姻等社會心理因素對疾病預后有重要的影響，Ben等研究發現，單身男性因暴力和意外死亡的風險是已婚男性的1.9倍[14]。另有研究顯示，已婚的口腔癌和喉癌患者發生腫瘤轉移的可能性較小[15]，離婚和親人去世是食道癌和胃癌發生的危險因素[16]。

本研究多因素Cox回歸分析顯示，未婚可能是LSCC患者5年癌癥特異性生存率的危險因素，反映婚姻狀況對LSCC患者預后有重要影響。可能原因如下：首先，幸福和穩定的婚姻可以幫助LSCC患者建立良好的心理狀態[17]，同時健康的家庭環境也可能會緩解工作和社交壓力，減少患者抑郁、焦慮幾率，提高生存率。其次，穩定的婚姻關系常伴隨著較為寬裕的家庭經濟狀況，增加家庭的社會經濟保障，提高購買更多醫療保險的可能性[18-19]。最后，婚姻往往能促進個人以及伴侶改善不良生活習慣如吸煙、飲酒、熬夜等，從而改善生活質量[20]。

本研究仍存在一定的局限性。首先，近年越來越多的醫生提倡盡可能保留喉癌患者喉部的發聲功能提高喉癌患者的生活質量，而SEER數據庫缺乏LSCC患者生活質量的數據，可能導致本研究缺乏對LSCC患者生活質量的關注。其次，SEER數據庫中的婚姻狀態通常是患者首次就診時記錄的，缺乏對LSCC患者婚姻狀態變化的動態隨訪。再次，SEER數據庫僅包含患者的部分臨床特征，缺乏吸煙、飲酒、HPV感染的臨床數據，因此在納入LSCC患者相關預后因素時可能不夠完善。最后，由于目前中國人群喉癌研究多局限于小規模、局部的抽樣調查，缺乏大規模、全人群的數據，因此將中國的研究同美國的數據進行對比的可靠性和科學性不夠。未來應開展大規模的中國人群流行病學調查，探索婚姻狀況影響LSCC患者生存質量的潛在機制，從而采取相應措施進一步改善喉癌患者的預后及生存質量。利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突。