慢性萎縮性胃炎證候要素分布規律的相關性分析*

陳澤慧，邢恩龍，韓海嘯，王瑞瑞，楊英姿，王菀，魏玥，楊晉翔

（1.中國中醫科學院中醫藥信息研究所科教處，北京100700；2.首都醫科大學附屬北京康復醫院中醫康復中心推拿科，北京100144；3.北京中醫藥大學東方醫院消化內科，北京100078；4.北京市豐臺區中醫醫院（南苑醫院）腦病科，北京 100076；5.門頭溝區中醫醫院脾胃病科，北京100000；6.聯勤保障部隊第九四〇醫院全科醫學科，蘭州730050；7.北京中醫藥大學第三附屬醫院教育處，北京100029）

慢性萎縮性胃炎（CAG）是以固有腺體減少并常伴腸上皮化生、異型增生為病理特點的常見消化系統疾病。中醫將本病歸為“胃痛”“痞滿”“嘈雜”等病名范疇，根據不同病因病機特點進行辨證論治。中醫證候要素是構成證型的基本單位，是臨床四診信息經綜合、高度提取后的結局與目標，除建立統一化判定標準外，尋求提高研究結果客觀性、可信度的科學研究方法是目前學者關注的前沿領域，其中多元化統計處理數據則是較為熱點的分析策略之一。有關研究顯示，數據多元化統計分析在中醫證候學研究中已得到較為廣泛的應用[1-3]，利用軟件自我分析可以直接將具有相似特性的樣本數據從大量臨床信息中進行歸類整理，探索各個因素間的關聯及特性，分析潛在規律[4]。因此，本研究擬通過臨床采集CAG患者四診信息的基礎上，應用多元化統計分析進行臨床信息數據化處理，總結本病證候要素間關聯性以及重要病理改變與證候要素間相關性，從而為CAG證候學研究方面提供臨床理論依據。

1 資料與方法

1.1 研究對象 2017年9月至2019年10月于北京中醫藥大學第三附屬醫院門診、北京中醫藥大學東方醫院消化內鏡中心就診的慢性萎縮性胃炎患者。

1.2 診斷標準 參照2012年中華醫學會消化病學分會于上海召開的全國慢性胃炎診治共識會議中提出的共識意見[5]，慢性萎縮性胃炎診斷有內鏡診斷和病理診斷，確診應以病理診斷為依據。

1.3 納入、排除與剔除標準 納入標準：1）符合慢性萎縮性胃炎診斷標準，病歷資料及診斷報告詳實；2）年齡18歲以上患者；3）患者知情同意，自愿加入本項研究。

排除標準：1）合并消化道潰瘍、胃腸道手術史、上消化道腫瘤、腹部手術等器質性病變者；2）合并心、腦、肝、腎等嚴重系統疾病；3）有精神系統疾病及精神病病史；4）妊娠及哺乳期婦女

剔除標準：1）不符合納入標準而被誤納入的病例；2）組織病理學報告資料不全者，予以剔除；3）受試者未按研究要求回答或填寫臨床觀察表，導致無效問卷者，予以剔除。

1.4 臨床觀察表建立 基于前期臨床觀察研究及相關文獻，參照《中藥新藥臨床研究指導原則（2002年版——試行）》[6]《中醫臨床常見癥狀術語規范》[7]《慢性萎縮性胃炎中醫診療共識意見》綜合制定慢性萎縮性胃炎患者臨床觀察表，其具體內容包括：一般資料（姓名、年齡、性別）、病歷信息（癥狀、體征、病程、既往史與家族史、中醫舌脈象）、輔助檢查（病理及胃鏡結果）、西醫診斷、中醫診斷。

1.5 調查方法與質量控制 采用臨床流行病學橫斷面研究方法，符合慢性萎縮性胃炎診斷標準的患者在取得知情同意后現場采集病史及四診信息資料并予回收臨床觀察表后納入數據統計。其中視為回收合格的臨床觀察表標準如下：1）臨床觀察表中所納入符合本人情況的項目必須填寫；2）慢性萎縮性胃炎疾病資料完備、四診信息資料填寫無缺失；3）所有患者的胃鏡及病理檢查報告應取得知情同意后拍照存檔，或根據患者意愿詳細記錄報告信息來代替拍照存檔。團隊組在啟動臨床研究前均完成臨床試驗標準操作規程（Staudard Operation Procedure，SOP）培訓，明確臨床研究方案及人員分工，由至少兩名以上副高級專家進行全程監督指導，嚴格按照納入、排除標準對病例進行篩選，選擇完全符合標準的患者入組，針對每一位患者臨床調查至少由兩名專業研究生同時進行信息采集，信息采集后依據剔除標準完善臨床數據質量把控，以確保資料收集過程的真實可靠性，減少測量性偏倚。

1.6 統計學處理與數據分析 將所得全部臨床資料錄入Microsoft Excel 2013建立數據庫，重復檢查排除錄入錯誤。應用SPSS 23．0軟件進行頻數統計、因子分析，歸納提取慢性萎縮性胃炎證候要素分布情況；采用擬合優度卡方檢驗分析不同證素間差異性，檢驗水平以P＜0．05為有統計學差異。采用對應分析挖掘慢性萎縮性胃炎證候要素間相關性及證候分布特征；應用SPSS Modeler 18．0軟件進行類神經網絡建模探究重要病理改變與證候要素影響相關性。

2 結果

2.1 一般病例資料 本研究共納入合格病例201例，其中男性81例，女性120例，性別比1∶1．48。年齡最小者31歲，年齡最大者84歲，平均年齡（60．78±10．90）歲。

2.2 四診信息分布 將慢性萎縮性胃炎患者全部四診信息進行頻數頻率統計，結果顯示建立的慢性萎縮性胃炎患者數據庫中共包括四診信息條目100個，其中出現頻率為10%以上的條目共59個，具體條目例舉見表1。

表1 慢性萎縮性胃炎患者四診信息頻次統計分布（例數=201）

2.3 基于因子分析的證候要素提取 基于上述四診信息頻次統計結果，對數據進行預檢驗后最終選取出現頻率≥20%的44條四診信息進行探索性因子分析，繼而判斷可測變量是否符合因子分析以及確定公因子數目。

2.3.1 適用性檢驗 采用KMO檢驗以及球形檢驗來判斷數據是否符合分析要求。結果顯示KMO檢驗統計量為0.556＞0.5，說明變量間存在一定偏相關；Bartlett球形檢驗顯著性P=0.000＜0.01，證實各變量之間并非獨立，取值有較強關系，均符合因子分析條件。

2.3.2 CAG患者四診公因子提取 根據因子分析規則，提取特征值＞1的15個公因子，累計方差貢獻率達63.500%。采用主成分分析法，經凱撒正態化最大方差法轉換，30次迭代后收斂得出因子載荷矩陣。選取負荷系數為正值且≥0.2的四診信息歸入15個公因子中，結合《證素辨證學》[8]《中醫診斷學》[9]中相關證素判斷標準，15個公因子所屬四診信息、病性見表2。

表2 公因子所包含的四診信息、證候要素

2.4 證侯要素分布

2.4.1 單一證候要素分布情況 依據因子得分可得到每位患者在各個公因子得分情況，選取得分＞1的公因子參照上述表2判斷每位患者所具備的全部證候要素。經擬合優度卡方檢驗，結果提示證候要素分布具有顯著統計學差異（χ2=59.155，P=0.000＜0.05）。證候要素分布由多至少依次為濕＞氣滯＞熱＞血瘀＞氣虛＞陰虛＞陽虛，證候要素分布見表3。

表3 證候要素分布

2.4.2 兩兩相兼證候要素分布情況 經擬合優度卡方檢驗，結果提示證候要素相兼組合分布具有統計學差異（χ2=397.2，P=0.000＜0.05），其中濕與氣滯、濕與熱證素相兼組合出現頻次較多，陽虛與陰虛相兼組合出現頻次較少，兩兩證候要素相兼組合分布見表4。

表4 證候要素相兼分布表

2.5 證候要素間相關性分布 基于上述證候要素兩兩相兼的頻數分布情況建立二維列聯表，其中氣虛、濕、熱、血瘀、氣滯、陽虛、陰虛7個證候要素分別作為行變量與列變量，對頻數進行加權侯進行對應分析。對應分析摘要結果顯示，卡方值為401.297，P=0.000＜0.01，提示行變量與列變量之間存在顯著相關性，可進一步進行對應分析。維度5累積解釋了聯列表的99.9%，且此時相關系數最小（0.102），因子分解最穩定，提示在維度5可較好解釋數據。

本研究采用的對應分析公因子負荷圖顯示，代表氣虛、濕、熱、血瘀、氣滯、陽虛、陰虛7個證候要素的點分布于直角坐標系內，來自行與列的變量以原點（0，0）為中心呈對稱性分布，上述證候要素因子負荷表中的維得分顯示各個因子坐標軸定位。其中陽虛、氣滯、氣虛、血瘀較于其他證候要素呈現一定的原點集中趨勢。為更明確散點間距離來判斷兩兩證候要素的關聯性，基于證候要素因子負荷表計算出兩兩證候要素在坐標軸內相對間距，其中證候要素間距＜0.1的組合為：氣虛與氣滯（0.032）、氣虛與陽虛（0.023）、濕與熱（0.076）、血瘀與氣滯（0.056）、血瘀與陽虛（0.018）、氣滯與陽虛（0.040）共六組，提示上述組合間距離較短，兩兩證候要素之間相關性較高。具體結果見表5、圖1。

表5 證候要素相對間距表

圖1 證候要素因子負荷圖

2.6 重要病理改變與證候要素影響相關性 異型增生是現階段最公認的重要胃癌前病變，通過闡釋異型增生與證候要素的相關性來探尋影響異型增生的關鍵證候要素有助于CAG防治，阻斷進一步癌變。本研究采用類神經網絡建模將輸入變量設置為氣虛、濕、熱、血瘀、氣滯、陽虛、陰虛共7個，將目標變量設置為異性增生，結果顯示模型在訓練數據集中的準確率為73.7%；預測變量重要性中，濕、血瘀、氣虛較其他要素對異型增生影響更為重要（預測變量重要性依次為0.30、0.19、0.19），變量間存在分布差異性；神經網絡圖直觀地反映了濕、血瘀、氣虛變量與異型增生變量間連線較粗，說明兩者關聯性較大；分析節點查看模型預測結果，預測分類效果與訓練數據集比較一致，準確率達到了66.18%，說明模型較穩定。具體結果見圖2、3。

圖2 證候要素對異型增生重要性影響

圖3 證候要素與異型增生神經網絡圖

3 討論

慢性萎縮性胃炎作為胃癌發展階段的癌前疾病已經越來越被研究者們重視，目前現代醫學多采用根除幽門螺桿菌（Hp）感染、保護胃黏膜、定期鏡下隨訪等治療方法進行干預治療，然而在實現有效逆轉胃黏膜萎縮、腸化及異型增生的病理改變方面具有一定局限性。多項臨床及實驗研究證實，中醫藥治療CAG具有良好療效，不僅可顯著改善臨床癥狀，同時可逆轉胃癌前病變，降低胃癌的發生[10-12]。中醫辨證是通過觀察外部宏觀癥狀、體征表現將具有緊密相關性的癥狀與癥狀、癥狀與體征進行歸納并總結出內部潛在規律的思維過程，在此過程中產生的證候要素是由可觀測的外征直接反映出內在病機的最小與最基本單位，均為病性屬性[13]。病性間多元化相互組合是構成疾病復雜性的本質，因此證候要素的模糊性、非線性、隱匿性的特點通常無法通過單一化、簡單化、線性的數據分析中發現其中規律。然而多元化統計分析可從大量信息中提取隱含與未知的事物潛在特性，較為客觀地揭示辨證的普遍規律以及預測疾病的發展趨勢，符合中醫辨證思維的主要目標，在方法學上貼近中醫學由表及里、從現象抓本質的整體觀念，使得中醫對疾病本質的還原更具體可操作化。

本研究采用因子分析對慢性萎縮性胃炎證候要素分布規律進行的數據分析，其結果顯示，提取的15個公因子經參照有關中醫知識歸納后得到氣虛、濕、熱、血瘀、氣滯、陽虛、陰虛共7種證候要素，其中濕、氣滯、熱出現頻率較高（55.4%～61.7%），陽虛出現頻率較低（19.4%），擬合優度卡方檢驗提示證候要素分布具有統計學差異（P＜0.05）。從證候要素的虛實屬性進行分析，本研究發現實性證候要素出現頻率多于虛性，實性中證候要素熱分布居多，虛性中氣虛出現頻率較高，本虛中以氣虛、陰虛為主，標實表現為濕、熱、氣滯、血瘀，所呈現虛實夾雜、本虛標實的病機屬性與近年來有關慢性萎縮性胃炎的共識[14-15]中指出病性特點是一致的。本研究發現證候要素濕、氣滯、熱的出現頻率超過樣本總體的50%，說明濕、氣滯、熱在本病存在的廣泛普遍性，基于濕、氣滯、熱證候因素的廣泛存在，提示慢性萎縮性胃炎的治療需重視化濕、理氣、清熱藥物的聯合使用，以共奏調暢脾胃氣機之效。

通過因子分析得到兩兩相兼證候要素分布頻率后，建立相兼證候要素頻數分布情況二維列聯表，采用對應分析探求慢性萎縮性胃炎證候要素間相關性。從相兼證候要素出現頻次發現，濕與氣滯、濕與熱證素相兼組合出現頻次較多，陽虛與陰虛相兼組合出現頻次較少，擬合優度卡方檢驗提示相兼證候組合見存在性統計學差異（P＜0.05）。進一步通過對應分析深度探討證候要素間的關聯性，結果提示兩兩證候要素之間相關性由高至低依次為：血瘀與陽虛、氣虛與陽虛、氣虛與氣滯、氣滯與陽虛、血瘀與氣滯、濕與熱，證候要要素因子負荷圖可直觀顯示血瘀與陽虛間距離最短，關聯性最高。血瘀是慢性萎縮性胃炎病史較長、病情遷延、氣血同病的具體體現[16]，本結果顯示陽虛與血瘀關聯性最高，推測在病機發展中較氣虛與陰虛而言，陽虛可能作為慢性萎縮性胃炎終末期虛性病理因素出現；此外，除常規活血化瘀、理氣化瘀法來消除血瘀這一病理因素外，適當添加溫陽助氣的藥物可能對化瘀療效有一定推動作用。

此外，慢性萎縮性胃炎在病情進展階段多伴有胃黏膜異型增生的重要病理改變，異型增生是當前最為公認直接的胃癌前病變，同時也是胃癌防治的關鍵環節[17]，對影響異型增生發生的重要證候因素進行規律性探究是把握本病動態發展病機的核心，有助于在阻斷癌變惡化過程中的治療用藥更加有的放矢。本研究在因子分析提取7個慢性萎縮性胃炎證候要素的基礎上對患者異型增生的存在情況進行統計，結果顯示201例患者中伴有異型增生的患者共75名，通過類神經模型分析預測7個證候要素對目標變量異型增生的重要性，結果表明濕、血瘀、氣虛是對異型增生存在影響的重要因素，提示這3種證候要素可能對異型增生的發生、病情進展具有潛在推動作用。異型增生是癌變的重要節點，正氣虧虛，御邪不能，使得多種邪實久郁成毒，損絡傷血，最終肉敗而異象化生。氣虛貫穿整個病程發展，是血瘀的誘因；濕與血瘀是氣血運行不暢的結果，又是阻礙氣血流通的原因，濕瘀結合而釀邪成毒，導致異型增生的產生。上述結果對于阻斷胃癌發生、逆轉胃癌前病變的治療策略有重要指導意義，在立法時突出了益氣、化瘀、祛濕、解毒的核心治療思想，為建立胃癌前病變治則治法奠定了理論基礎，為進一步完善臨床療效提供參考依據。

綜上所述，慢性萎縮性胃炎主要證候要素包括氣虛、濕、熱、血瘀、氣滯、陽虛、陰虛共7種證候要素，其中濕、氣滯、熱證候因素較為普遍廣泛存在。此外，陽虛與血瘀關聯性最高，推測在病機發展中陽虛可能作為慢性萎縮性胃炎終末期虛性病理因素出現。對于重要的病理改變異型增生而言，濕、血瘀、氣虛對其影響較大，與疾病的進展密切相關。因此在治療本病時當以攻補兼施，虛實同調，尤其在阻斷異型增生發展上注重益氣、活血、祛濕、解毒藥物的應用。