表現為神經副腫瘤綜合征的小兒腫瘤診斷方法

焦瑒瑒，付盼，黃燦，廖雪蓮，楊靜薇，蔣莎義

上海市兒童醫院上海交通大學附屬兒童醫院血液腫瘤科，上海200062

神經副腫瘤綜合征（paraneoplastic neurological syndrome，PNS）并不是腫瘤侵犯、轉移或壓迫導致的，而是腫瘤組織中異常表達神經抗原抗體的免疫反應導致的臨床綜合征［1-2］。PNS 可累及樞神經系統、周圍神經系統和神經肌肉接頭［3］等任意神經系統。PNS 發病率極低，兩項研究［4-5］報道分別為1/100 000和3.2/1 000 000。PNS 的臨床表現多樣，可發生在腫瘤明確診斷、復發前，增加了腫瘤的診斷及治療難度。早期識別、診斷PNS 對于患兒后續腫瘤的診治至關重要，有助于提高患兒預后。現對我院收治的主要臨床表現為PNS的惡性腫瘤患兒臨床資料作回顧性分析，總結診斷方法，旨在提高臨床對兒童PNS的認知。

1 資料分析

例1，男，發病年齡24 個月，病初“行走不穩、下肢抖”，給予靜脈輸注免疫球蛋白（IVIG）治療后患兒癥狀緩解，但迅速出現反復，于2019 年11 月就診于我院，進一步胸腰椎MRI 檢查提示縱隔占位。實驗室檢查神經元特異性烯醇化酶（NSE）47.97 ng/mL，尿香草扁桃酸（VMA）2.5 mg/24 h，腫瘤切除術后取瘤組織病理檢查明確診斷為Ⅱ期神經母細胞瘤，腫瘤組織N-myc 表達陰性。腦脊液抗神經細胞抗體、腦脊液寡克隆帶、腦脊液白細胞、腦脊液蛋白均為陰性。頭顱增強磁共振（MRI）檢查正常。診斷為眼陣攣-肌陣攣綜合征（opsoclonus-myoclonus syndrome，OMS），后續對患兒進行手術、化療綜合抗腫瘤治療，同時予IVIG（1 g/kg）治療，患兒神經系統癥狀緩解。隨訪19 個月，患兒共濟失調癥狀消失，目前無瘤生存中。

例2，男，發病年齡106 個月，2017 年8 月診斷為腎上腺神經母細胞瘤（血NSE 295.1 ng/mL，尿VMA 60.4 mg/24 h，骨髓細胞學見神經母細胞瘤細胞轉移，骨髓活組織檢查見神經母細胞瘤轉移，骨髓流式細胞術見CD56+/CD81+/GD2+細胞，分期為Ⅳ期，腫塊N-myc陰性），予化療、手術、再化療、自體干細胞移植、放療等綜合治療。腫瘤治療結束15個月時因“無熱抽搐9 d”于2020 年6 月就診于我院。體格檢查可見膝反射強陽性，實驗室檢查結果血液抗神經細胞抗體中抗CASPR2-IgG 為1∶100 陽性，腦脊液抗神經細胞抗體、腦脊液寡克隆帶陰性，腦脊液白細胞5×106/L、腦脊液蛋白220 mg/L，頭顱MRI 正常，腦電圖可見癇樣放電，診斷為自身免疫性腦炎，對癥予甲強龍15 mg/kg 沖擊治療、IVIG 2 g/kg 治療，同時口服德巴金控制癲癇發作，后續每月1 g/kg的IVIG+2 mg/kg 醋酸潑尼松治療（逐漸減量），治療過程中神經系統癥狀緩解，實驗室檢查患兒血抗神經細胞抗體轉陰，治療6 個月時患兒神經癥狀好轉，骨髓細胞學、骨髓流式細胞學檢查、骨髓活組織檢查明確診斷為腎上腺神經母細胞瘤復發，后患兒進行挽救性化療、CAR-T 細胞治療。隨訪46 個月，患兒PNS癥狀消失，無瘤生存中。

例3，女，發病年齡107 個月，2020 年3 月出現言語不清，后發現腹部包塊于2020 年4 月就診于我院。入院體格檢查神經系統無陽性體征。實驗室檢查血AFP 1.6 ng/mL，血HCG 0.08 MIU/mL，經腫瘤組織病理明確診斷為卵巢未成熟畸胎瘤，行腫瘤切除聯合化療綜合治療，腫瘤治療過程中神經系統癥狀進行性加重，血抗神經細胞抗體提示抗NMDAR-IgG 為1∶1 000陽性，抗CASPR2-IgG 為1∶32陽性，腦脊液抗NMDAR-IgG 為1∶32 陽性，腦脊液白細胞及蛋白正常，有寡克隆帶，頭顱MRI 檢查未提示異常，腦電圖基本正常，明確診斷為自身免疫性腦炎，予15 mg/kg 甲強龍沖擊治療、2 g/kg 的IVIG 治療，治療后患兒言語清楚，性格改變改善，后1 g/kg 的IVIG（1 次/月）+2 mg/kg 強的松治療（逐漸減量）。治療過程中復查患兒血及腦脊液抗神經細胞抗體，腦脊液抗體轉陰，血抗體滴度較前下降。隨訪15 個月，患兒語言及認知能力顯著改善，無瘤生存中。

例4，女，發病年齡164 個月，因“胡言亂語、發熱、抽搐3 d”于2020 年11 月就診于我院。擬診斷“中樞神經系統感染”，予抗感染治療后癥狀無緩解，意識障礙進行性加重，出現中樞性呼吸衰竭，實驗室檢查抗神經細胞抗體中抗NMDAR-IgG 為1∶1 000陽性，腦脊液抗神經細胞抗體中抗NMDAR-IgG為1∶1 000 陽性、抗AMPAR1-IgG 及抗AMPAR2-IgG為1∶10 陽性，存在腦脊液寡克隆帶，腦脊液白細胞77×106/L、腦脊液蛋白500 mg/L。頭顱MRI 可見左顳葉深部異常信號，腦電圖可見α昏迷，住院期間盆腔影像學示患兒卵巢占位，血AFP 4.12 ng/mL，血HCG 0.42 MIU/mL，腫瘤切除術后取瘤組織病理檢查明確診斷為卵巢未成熟畸胎瘤。腫瘤切除聯合化療綜合治療腫瘤。予15 mg/kg 甲強龍沖擊治療、2 g/kg 的IVIG 及血漿置換對癥治療自身免疫性腦炎，治療后患兒意識清楚，后口服甲強龍（2 mg/kg）逐漸減量。隨訪8個月，患兒認知能力顯著改善，目前無瘤生存中。

3 討論

副腫瘤綜合征（Paraneoplastic syndrome，PS）定義為與腫瘤直接侵犯或壓迫無關，而是繼發于腫瘤分泌功能肽和激素或與宿主交叉免疫反應的臨床綜合征，兒童PS 主要有以下幾種，包括：①PNS 主要有OMS、邊緣系統腦炎、抗n-甲基-d 天冬氨酸（NMDA）腦炎、抗ma2腦炎及重癥肌無力等；②內分泌系統綜合征主要有神經內分泌腫瘤、高鈣血癥、抗利尿激素分泌異常綜合征（syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion，SIADH）、骨軟化/佝僂病、ROHHAD 綜合征（快速發病的肥胖、低通氣、下丘腦功能障礙、自主神經功能失調）；③皮膚/風濕病綜合征主要有肥大性骨關節病、副腫瘤天皰瘡［3］。PNS診斷標準：①典型神經系統綜合征合并腫瘤診斷、5年內神經系統紊亂；②非典型神經系統綜合征在腫瘤治療后緩解或顯著改善；③神經系統疾病診斷5年內發生腫瘤或產生神經抗體；④神經系統綜合征，有典型神經抗體產生，伴/不伴腫瘤，累及中樞神經系統可有腦脊液炎性改變，包括寡克隆帶陽性、白細胞計數、蛋白增高等［3］。導致PNS 免疫發病的因素［6-8］主要有細胞內抗原特異性自身抗體，包括抗Hu-IgG、抗Ri-IgG、抗Yo-IgG、抗SOX1-IgG、抗M2a-IgG 等；細胞膜抗原特異性自身抗體，包括抗NMDAR-IgG、抗 AMPAR-IgG、抗 LGI1-IgG、抗CASPR2-IgG、抗GABABR-IgG、抗Aquaporin-4-IgG等。CD8+T細胞是針對細胞內抗原抗體的免疫應答的主要因子，針對細胞膜抗原特異性抗體，包括離子通道、表面受體等也可發揮致病作用［9］。

OMS 是兒童PNS 累及中樞神經系統最常見的類型，主要表現為眼陣攣、肌陣攣和共濟失調，常被誤診為急性小腦共濟失調［10］，兒童可有易怒、行為障礙和學習障礙，發病年齡18～24 個月［11］，診斷符合下列4 項臨床表現中的任意3 項：①骨陣攣；②共濟失調或肌陣攣；③行為改變或睡眠障礙；④神經母細胞瘤［3］，兒童副腫瘤性OMS 主要與神經母細胞瘤相關。1%～4%的神經母細胞瘤患兒會發生OMS［12］，多數患兒OMS 發生在腫瘤之前，但也有部分出現在腫瘤開始治療后，存在OMS 的神經母細胞瘤分化在較低階段，預后更好。存在OMS 的神經母細胞瘤患者71%在Ⅰ期、Ⅱ期和4S 期，而無OMS 的神經母細胞瘤該比例只有33%，預后不良相關的N-myc 基因擴增在OMS 相關神經母細胞瘤患者中少見。因存在OMS 的神經母細胞瘤患者診斷時體積小且組織類型好，部分僅表現微小的鈣化，存在OMS 的神經母細胞瘤較不合并OMS 患者代謝活性低，故MIBG和代謝性檢查如尿VMA 的敏感性較低，增加了診斷的困難，常規的胸片或腹部B超可能不敏感，胸部和腹部的CT 及MRI 可檢查隱匿性神經母細胞瘤［13-14］。例1 符合OMS 診斷，神經母細胞瘤分期Ⅱ期，尿VMA 正常，腫塊N-myc 陰性，明確診斷例1 為OMS。在出現癥狀后6 個月，提示以“共濟失調”起病的腫瘤患者需考慮OMS可能。

副腫瘤性腦炎表現為精神狀態改變、幻覺、短期記憶喪失、情緒變化和癲癇發作等，副腫瘤性邊緣腦炎（limbic encephalitis，LE）診斷標準為：①臨床表現；②神經癥狀發生與腫瘤診斷間隔＜4 年；③排除其他神經腫瘤并發癥；④存在腦脊液呈炎性改變、腦電圖提示顳葉癲癇波活動、MRI 顯示顳葉異常［15］等任一癥狀。LE 多與腫瘤相關（比例高達63%），兒童常見于生殖細胞瘤、畸胎瘤、胸腺瘤、霍奇金淋巴瘤等，疾病早期多數患者MRI 可無異常，增強MRI 結果可表現為雙側、顳葉邊緣系統T2 延長，可累及基底節［16］。

抗NMDA 腦炎是自身免疫性腦炎最常見的類型，最初是在成熟卵巢畸胎瘤患者中被發現，30%～40%可能存在潛在腫瘤，約5%與惡性腫瘤相關，常發生在兒童和年輕人，80%見于女性［17］。抗NMDA腦炎由抗細胞外NMDA 受體的IgG 自身抗體導致，典型表現為病毒感染前驅癥狀后出現精神病學特征（包括焦慮、抑郁、精神分裂癥和精神病）、失憶癥和癲癇，隨后表現出運動障礙，常見面部運動障礙、意識水平下降和自主神經功能障礙［18］。兒童抗NMDA腦炎起病癥狀可能不典型，如發脾氣、多動、易怒、焦躁不安，癲癇發作、癲癇持續狀態、肌張力障礙、言語障礙等神經系統癥狀更常見，多數患兒MRI 檢查結果表現正常，少數患兒MRI 可見可表現為單側或雙側邊緣腦炎，腦電圖表現也是非特異性的，顯示背景活動變慢、紊亂，血和腦脊液抗NMDA 抗體陽性可明確抗NMDA腦炎的［19］。

抗m2 腦炎表現為孤立/合并的邊緣、間腦、腦干功能障礙，常與眼動異常有關，可在腦脊液或血清中檢測到抗神經元細胞抗體，該抗體與睪丸和生殖細胞腫瘤相關，74%患者MRI 異常，表現為內側顳葉T2 延長、丘腦、腦干受累［3］。本研究中例1、例3 神經系統癥狀均出現在發生腫瘤前，但明確診斷PNS 均在腫瘤確診后，腫瘤確診后神經系統癥狀加重，最終明確診斷，例4 擬診“中樞神經系感染”抗感染治療后癥狀進行性加重，后診斷為PNS，提示早期患兒癥狀體征不典型，臨床診療過程中應注意此病可能。

診斷LE、抗NMDA 腦炎及抗m2 腦炎均應行頭顱MRI、腦脊液及腦電圖檢查，部分患者腦脊液有炎性改變，包括IgG、IgM 升高和/或寡克隆帶陽性［11，13］，腦脊液中80%有淋巴細胞增生，50%～60%有寡克隆帶，還有腦脊液CD4+T 淋巴細胞減少及外周血CD4+/CD8+比值減少、B 細胞增加。PNS 診斷依賴于副腫瘤相關抗體的檢測，建議同時檢測血和腦脊液抗體［20-21］。本組患者腦脊液檢查，例4 腦脊液呈炎性改變，例3 及例4 有寡克隆帶，3 例血抗神經細胞抗體陽性，2 例腦脊液抗神經細胞抗體陽性。

臨床表現為PNS的腫瘤患兒的治療包括對癥治療、免疫治療和腫瘤監測，對癥治療包括抗癲癇、治療錐體外系癥狀、治療失眠及行為問題等［14］，序貫免疫治療和腫瘤切除是主要治療手段，甲強龍、靜脈IVIG、血漿置換目前已成為PNS 一線用藥.難治性PNS患者采用利妥昔單抗和環磷酰胺作為二線治療用藥［22-23］。50%左右PNS 患者一線治療有效，治療后臨床癥狀減輕、血清和腦脊液抗體水平下降，停藥后復發率12%～25%［19］。本研究中4 例患兒均行腫瘤切除術，例1經IVIG治療后神經系統癥狀好轉，共濟失調消失，例2、3 經一線甲強龍聯合IVIG 治療后癥狀、血及腦脊液等檢查好轉，例4 經一線治療癥狀、血及腦脊液檢查好轉。

綜上所述，PNS 癥狀可出現在腫瘤發生及復發前，可表現為自身免疫性腦炎、眼陣攣-肌陣攣綜合征等，主要臨床癥狀為行走不穩、言語不清等神經系統癥狀。靜脈輸注IVIG、激素及血漿置換聯合抗腫瘤綜合治療有助于減輕患兒神經系統后遺癥。對出現自身免疫性腦炎的患兒應進行腫瘤監測。