內鏡下防治食管靜脈曲張出血的研究進展

韓艷霞，李萍英

1 青海大學研究生院，西寧 810000；2 青海省人民醫院消化內科

食管胃底靜脈曲張（EGV）是門靜脈高壓癥（PH）的并發癥，可危及患者生命。食管靜脈因解剖位置與胃靜脈不同，治療方案存在細微差別。食管靜脈曲張（EV）的解剖原理為食管黏膜下靜脈叢的血液通過穿支靜脈引流進入沿食管縱行分布并相互連接的食管周圍側支靜脈，而頸段食管側支靜脈回流入甲狀腺下靜脈，胸段回流入奇靜脈、肋間靜脈和支氣管靜脈等；腹段回流入胃左靜脈，最后胃左靜脈回流門靜脈入肝，PH 最終導致血液回流受阻，血液從門脈循環分流到這些低壓薄壁黏膜下靜脈系統，造成靜脈曲張及內壓和壁張力升高［1］。由上所述得知，PH 是導致上述癥狀出現的重要環節；臨床上通過肝靜脈壓力梯度（HVPG）對門靜脈壓力進行測量，如HVPG 大于5 mmHg 則被定義為PH［1］。胃鏡是診斷EV 的金標準，但其缺點包括鎮靜相關風險、較高的成本、出血和誤吸等。小靜脈曲張以每年10%~12%的速度發展為大靜脈曲張，小靜脈曲張和大靜脈曲張的出血風險分別為5%和15%左右［2］。為進一步防止曲張靜脈發生破裂性大出血，危及患者生命，美國肝病研究學會（AASLD）建議對出血風險高，例如中大靜脈曲張、紅色征陽性患者及雖是小靜脈曲張但已進展至肝硬化失代償期的患者進行靜脈曲張出血的初級預防。如患者已出現曲張靜脈出血，則需立即進行內鏡下止血及采取其他相關止血措施，早期治療和改進的內鏡技術有助于降低EV發病率及病死率。縱觀最近發表的相關文獻，內鏡治療對EV 止血及預防出血的療效肯定，故針對EV出血的相關內鏡下防治方法進行綜述。

1 內鏡下套扎術（EVL）

EVL是治療出血性EV的首選，該治療方案通過機械結扎病變血管，使結扎靜脈發生無菌性炎癥，最終使靜脈曲張消退。EVL 的即刻止血率大約為90%［3］；然而其并發癥包括一過性吞咽困難、胸骨后疼痛、食管狹窄、潰瘍、穿孔等，而上述并發癥發生率為2%~20%［3］。EVL 的優點在于可以與內鏡檢查同一階段完成，并且幾乎無禁忌證。而其缺點包括術中鎮靜及上述并發癥發生的相關風險。此外，由于EVL是一種不影響PH病理生理學的局部治療方法，它不僅無法預防靜脈出血以外的并發癥，而且在靜脈曲張根除后，有必要通過胃鏡檢查監測靜脈曲張的復發，而其術后靜脈曲張復發率接近90%［4］。EVL可作為EV患者出血的主要預防措施，且被認為是治療EV 出血的內鏡治療的第一線［1］；而關于高風險小靜脈曲張進行EVL 預防治療比較困難，對此則推薦非選擇性β 受體阻滯劑（NSBB）進行藥物預防［4］。如果一旦證實靜脈曲張源頭，應立即行EVL［5］。

有研究建議每隔4~6 周進行選擇性EVL，對于已經接受EVL 根除靜脈曲張的患者，建議在治療期間每2~8 周進行一次內鏡治療，直至靜脈曲張完全根除，根除后可在術后3~6 個月內再次完善1 次胃鏡檢查，然后將胃鏡復查時間控制在每6~12個月監測靜脈曲張是否復發［6］。薈萃分析發現，EVL 在再出血率、并發癥和靜脈曲張根除率方面均優于內鏡下硬化劑療法（EIS），EVL、EIS 在肺部感染、細菌性腹膜炎等全身并發癥方面無顯著性差異；而EVL 食管癌、食管狹窄發生率均較低；EVL因出血或其他原因導致的病死率也低于EIS。因此，EVL 被認為是治療和預防EV 出血的首選方法［7］。但是與EIS 相比，EVL 術后靜脈曲張復發率略高，這主要是因為EVL無法改善通過穿支和食管側支靜脈的血流。如果出血量大，影響到內鏡視野，EVL 治療受到限制，則需要尋找其他方法。

2 EIS

EIS 是EVL 的替代方法，是除EVL 外最常見的根除靜脈曲張的內鏡治療方案［8］。在臨床工作中，胃鏡檢查時發現活動性出血，大量的出血迫使術者從EVL 改為EIS，可成功止血。EIS 主要有靜脈內注射和靜脈外注射硬化劑。靜脈內注射硬化劑通過將硬化劑注射入血管內造成血管局部內皮損傷，使靜脈內血栓形成、機化，從而阻斷血流，達到止血的作用；靜脈旁注射后使曲張靜脈周圍組織纖維化，壓迫靜脈血管，降低血管內血流速度及壓力，達到止血目的。臨床上兩種注射方法以靜脈內注射較為常見。此治療方案同EVL一樣無法改善或逆轉PH，同樣也存在靜脈曲張復發的可能。自20世紀70年代中期，EIS 逐漸應用于EV 出血的治療后發現，EIS 存在食管潰瘍、狹窄、穿孔和死亡等相關并發癥，并且發生率高達40%，并發癥病死率達1%~2%［7］。由于EIS并發癥發生率高，因此不建議將其用于預防首次靜脈曲張出血［4］；作為治療及預防EV 出血的第二梯度治療方案，EIS 在國內已經全面應用于臨床治療和預防EV 出血。國外文獻建議，將內鏡治療與藥物治療相結合已達到最佳控制出血［8］。但有研究表明，EIS 與心得安合用可能會增加再出血風險，并表示其是否合用藥物治療需根據患者病情變化進行調整［9］。上述方案臨床相關數據較少，兩種治療方案并發癥的發生率及是否合用相關藥物還需進一步研究。

對于所注射硬化劑劑量，國外文獻［10］對其做了說明，注射硬化劑劑量需根據靜脈曲張的直徑，每次注射劑量5~7 mL，但總劑量不應超過40 mL。縱使技術再好的術者，也無法避免將部分硬化劑注射到血管外，這樣就會造成患方不必要的經濟損失，也會導致術后并發癥的發生。隨著輔助透明帽的出現，越來越多的內鏡醫生開始傾向于使用輔助透明帽，不僅能夠準確填充硬化劑，也能在手術過程中保持視野的清晰度，并固定曲張靜脈，以便于將硬化劑注入目標靜脈中。同時，如果穿刺部位發生出血，可以將透明帽壓在出血點上，進行壓迫止血［10］。而在臨床上，EIS 除了在EV 急癥止血上占據一定地位，同樣也在擇期消除EV 上也有一定幫助。但是部分接受EIS 治療的EV 出血患者會發生針孔出血不止等情況，而組織粘合劑可改善上述情況。

3 球囊壓迫輔助內鏡下硬化劑注射（Bc-EIS）

Bc-EIS 是一種新的內鏡治療技術［11］，在患者靜脈麻醉的同時進行氣管插管和機械呼吸輔助，術中將外徑為1.3 cm 的充氣球囊固定在距離其內鏡遠端約3 cm處，然后在內鏡的遠端安裝1個透明帽，將內鏡的末端引入目標曲張靜脈，通過細導管將2 mL空氣注入球囊中，使球囊外徑擴大到3.5 cm，起到固定作用，將內鏡一次性注射針頭置入靠近賁門的靜脈曲張靜脈根部，一旦血液流回針頭，將硬化劑注射到曲張的目標靜脈內，注射部位輕微出血可壓迫止血。Bc-EIS 可提高硬化劑的治療效果；術后隨訪1 個月，患者的靜脈曲張明顯萎縮，內鏡超聲檢查顯示曲張的靜脈無明顯血流信號［12］。

4 內鏡下組織粘合劑（ETA）

ETA 聯合聚桂醇“三明治夾心法”作為補救措施，能有效改善EIS 后針孔出血不止［13］。通常為防止組織粘合劑對內鏡的損壞和更好地將有效劑量的組織粘合劑注射入血管內，一般采用組織粘合劑聯合聚桂醇的“三明治夾心法”。國外相關研究發現，ETA的初始止血率為98.25%［14］，并表示ETA在控制活動性出血方面優于EIS。所以對于EV 出現活動性出血的患者，當EVL 實施困難時應考慮EIS 和ETA，并且這兩種方案6 周病死率及再出血率比較均無顯著差異，而經驗豐富的術者可規避ETA 的大部分并發癥。國外也對硬化劑及組織粘合劑進行對比研究，硬化劑組前6 周內復發出血率高于組織粘合劑組，并考慮導致這種結果的原因是大量的油酸乙醇胺阻止活動性靜脈曲張出血而導致食管潰瘍［15］。相比EIS，ETA 控制急性出血效果佳，但對于EV 出血現在各指南對ETA 尚未明確說明。盡管有文獻支持EIS 和ETA 在臨床實踐中應用，但兩者都存在并發癥，如吞咽困難、胸部不適、發熱、食管潰瘍、狹窄、穿孔、胃腸道出血和肺栓塞、門靜脈和脾血栓等。

研究認為，EV 最大的組織粘合劑注射量為0.5 mL，胃靜脈曲張的最大組織粘合劑注射量為1 mL［16］。但是也有文獻認為，EV低劑量（0.5 mL）與高劑量（1.0 mL）組織粘合劑的病死率相似，可能是因為接受低劑量組織粘合劑的人群較少導致的誤差［17］。而有研究分析，增加栓塞風險的易感因素主要是組織粘合劑的過度稀釋、大量（＞1 mL/次）和快速注射［18］。組織粘合劑治療EV 臨床研究數據不足，但也有部分國內文獻［13］表示，針對EIS 治療不佳的患者，適量的組織粘合劑可以改善其針孔出血不止的情況。臨床上暫無將此治療方案作為EV 和出血性EV 的首選治療方法，而是作為EIS 治療EV 的補充治療。

盡管ETA 在技術上比EVL 要求更高，但使用組織粘合劑保留了用于靜脈曲張出血的注射療法的優點。其可在胃鏡下識別出血源并輕松進行止血操作，而無需取出胃鏡并安裝結扎裝置，節省了時間；視野不受限制，而EVL 相關裝置帽限制內窺鏡視野。上述優點EIS 也同樣具有。但相較EVL、EIS，ETA不適用于預防EV出血患者。

5 超聲內鏡（EUS）

EIS 及ETA 的直接可視化可能比較困難，尤其是在視野模糊的大出血期間，但是EUS 可以克服這一限制，它可以在注射硬化劑時檢測穿刺部位，以便更好地將硬化劑注射入曲張靜脈內［19］。在EUS 引導下進行EIS 及ETA 治療的止血成功率達96%［20］。同時在EUS 引導下注射組織粘合劑和EIS 之間具有很高的組合效率［21］；EUS可以在精確定位的同時，最大程度地減少硬化劑及組織粘合劑的劑量，降低劑量過大引起的異位栓塞，同時EUS 還可檢測血流是否停止［22］，為調整硬化劑及組織粘合劑治療劑量提供了依據。EIS 和ETA 的前景是光明的，尤其是隨著EUS 的結合使用以實現止血，但是臨床試驗數據較少，需進一步研究EUS 的臨床作用及其對靜脈曲張出血的潛在益處。EUS在EV的診斷、治療及預測出血風險等方面具有重要價值。標準內鏡治療無效的EV 患者可采用三腔兩囊管填塞、放置食管支架等治療，盡管這些模式在臨床實踐中有一定療效，但在將其納入治療方面，目前的數據仍然很少。

6 內鏡下自膨式金屬支架（SEMS）

近期出現的一種專門用于治療出血性食管靜脈的SEMS，能直接壓迫食管靜脈出血點實現止血。由于其輸送設備具有內置的胃球囊，可用于引導支架放置，將支架部署在食道下段，而無需任何放射輔助，支架放置后重新插入內鏡，以確認位置和止血功效。推薦其食管支架時間應控制在7 d之內，因為放置時間過長會導致食管因為壓力而出現潰瘍等［23］；同時該作者還表示在難治性出血患者的治療中，相比球囊填塞，SEMS 更容易插入食管，并且有較低的并發癥發生率。在難治性出血中，SEMS 可被視為球囊填塞的替代選擇［19］。目前有學者認為，當EVL和EIS治療失敗時應將SEMS 視為主要挽救治療［23］。超鏡夾（OTSC）是由金屬合金鎳和鈦制成的大口徑夾，具有形狀記憶效應和高度彈性，可以實現較大區域的黏膜閉合。其通過安裝在內鏡末端，在經過食管時對出血部位壓迫止血，并且對更深的組織層同樣起到止血作用，而這僅僅只針對非靜脈曲張性消化道出血［19］，如消化性潰瘍。OTSC 針對EV 較明確的作用僅僅是固定SEMS，保持支架的暢通等［24］。OTSC 是一種相對較新的設備，雖在EV 治療上較局限，但在消化道出血中的作用有一定潛力。

7 內鏡下止血粉（HP）

HP是不可吸收的細小粉末，不會附著在非出血表面，因此只會影響活動性出血區域，能夠輔助縮短內鏡下止血時間；其通過內鏡輸送導管將粉末推出噴灑到出血點，與水分接觸時充當物理屏障，并將凝血因子集中在出血部位；HP既不會被黏膜吸收也不會被分解，因此不會造成任何局部或系統性損傷，除此之外，還能到達止血夾等難以進入的區域，發揮止血作用［25］。HP 在及時止血方面非常有效，止血率88%，但是33%的患者在7 d 內會再次出血［26］；研究發現，內鏡治療聯合HP 可提高止血率［27］。有研究報告了止血粉的止血效果，復發率為39.9%，隨訪30 d 病死率為28.4%［28］。HP 能提高內鏡下止血方案的成功率，且不良反應較小，是很好的內鏡治療輔助方案。

8 內鏡下鈦夾阻斷術

對EV 患者進行鈦夾聯合組織粘合劑治療發現，使用鈦夾對1 個月后的療效無明顯影響，而3~6個月的療效有明顯差異；應用鈦夾的遠期再出血率、并發癥發生率均較低。說明鈦夾阻斷術聯合組織粘合劑注射治療EGV 出血可提高治療效果［29］。馮剛等［30］采用內鏡下金屬夾聯合硬化劑、組織粘合劑注射及套扎等治療EGV 出血，結果金屬夾能有效阻斷血流，為硬化劑、組織粘合劑注射后血栓形成、硬化、栓塞及周圍纖維化提供了有利條件；鈦夾不限制曲張靜脈位置，但是患者術后可能出現脫落呆滯再發出血等。盡管存在上述風險，金屬夾聯合EIS、ETA治療EV 出血后，再同時行EVL，是食管靜脈EIS、ETA治療的有益補充。

9 介入放射學治療

在難治性出血病例中，可進行介入放射學治療改善患者PH。PH 的介入放射學治療包括兩種方法，一種是側支循環栓塞，如經皮經肝動脈閉塞術（PTO）、經回結腸閉塞術（TIO）；另一種是門靜脈壓力減壓，如經頸靜脈肝內門體分流術（TIPS）［19］。對于EIS 和（或）EVL 失敗后的難治性EV 出血患者，可選擇經導管治療［31］，如PTO 和TIO。而嚴重的肝萎縮、腹水和肝臟腫瘤性病變，這是PTO 的禁忌證；對于經皮肝穿刺導管手術困難時TIO 可以作為EV 出血的次要選擇。對于內鏡治療無效的難治性疾病患者，先進的技術以及替代治療方案（如PTO/TIO）不僅可以預防靜脈曲張出血，還可改善肝功能和預后［32］。

針對PH 相關的靜脈曲張，TIPS 不僅能幫助患者從發病機制上預防出血，而且對內鏡止血效果不佳的EV 患者也起到了一定的幫助作用。MAURO等［33］在72 h 內進行早期TIPS，可提高急性靜脈曲張出血高危患者的生存率。一項針對大量高危患者的早期TIPS前瞻性研究結果顯示，早期TIPS可以降低治療失敗率及1 年內再出血率，同時肝性腦病發生率并未增加；在接受早期TIPS 的Child-Pugh C 級患者中，1 年病死率也較低；與內鏡治療的曲張靜脈出血的Child-Pugh B 級患者比較，病死率無差異。與EVL、EIS 及ETA 等 治 療 相 比，TIPS 術 后 復 發 率低［34］。盡管如此，早期TIPS 的依從性很低。研究顯示，只有6.8%符合早期TIPS 條件的靜脈曲張出血患者接受了手術［35］，這可能是因為對早期TIPS 的效果缺乏信心。除手術治療外，NSBB 已成為肝硬化患者預防PH 最有效的治療方法之一，肝硬化已經進展至失代償期的患者同時存在小靜脈曲張和紅色征陽性或Child Pugh C 的患者出血風險相應增加，應使用NSBB 治療；無風險的小靜脈曲張患者可使用NSBB 治療以防止出血，傳統NSBB（普萘洛爾、納多洛爾）和卡維地洛則是有效的一線治療藥物［35-36］。

10 射頻消融（RFA）聯合內鏡下血管斷流術及內鏡下黏膜切除術

研究發現，肝切除術聯合血管斷流術和射頻消融（RFA）聯合血管斷流術均可有效治療早期肝癌伴EV；與肝切除術相比，RFA 肝損傷少、對肝功能的影響小、術后并發癥少，RFA 聯合血管斷流術成為肝細胞癌合并EV 首選治療方案［37］。對于50歲以下的Child-Pugh A 級患者使用RFA 加血管內斷流術相比較年齡較大、肝功能差的患者效果則較好。如果肝硬化合并EV 患者又合并早期食管癌，可使用內鏡下黏膜切除術聯合RFA治療［38］。

我國慢性病毒性肝炎的患病率較高，同時慢性乙型肝炎也是我國肝硬化的主要病因；很大一部分慢性肝炎患者短時間內發展至肝硬化失代償期，最終導致EGV；有效的止血方法能大大降低該疾病所致的病死率。隨著內鏡技術的發展，EVL、EIS 等治療方案在控制靜脈曲張性上消化道出血方面起到了重要作用，并迅速成為臨床防治出血性EV 的主要治療方案。新近出現的SEMS 等技術也在出血性EV治療方面起到一定作用。內鏡下止血方案較多，但每種方案都有各自的優缺點，針對不同患者正確選擇內鏡下治療方法能在一定程度上提高患者止血率及靜脈曲張根除率。隨著內鏡技術的不斷發展，相信在不久的將來內鏡下止血方案會在靜脈曲張性上消化道出血方面取得不錯的成績。