突觸囊泡蛋白2A在癲癇相關認知功能障礙中的作用機制研究進展

葛義，王麗琨，伍國鋒

1 貴州醫科大學臨床醫學院，貴陽 5500002；2 貴州醫科大學附屬醫院急診醫學科

突觸囊泡蛋白2A（SV2A）是一種存在于大腦神經元中的跨膜蛋白，在突觸囊泡中特異性表達，其可調控突觸小泡膜上的信息傳遞，在調節動作電位依賴的神經遞質的釋放中發揮重要作用［1］。SV2A 在抑制性和興奮性神經遞質末梢分布并優先分布于抑制性神經遞質末梢，其蛋白上有許多與神經遞質釋放相關蛋白的結合位點［2］。當SV2A 數量和功能改變時，可通過引起突觸結合蛋白1（Syt-1）數量減少，導致抑制性神經遞質及興奮性神經遞質釋放失衡，進而誘發癲癇、阿爾茨海默?。ˋD）等相關神經系統疾病癥狀［3］。認知功能障礙是癲癇最常見也是最嚴重的并發癥，是影響癲癇預后的重要因素，且癲癇相關的認知功能障礙與SV2A 存在聯系，但其機制尚不清楚。本文就SV2A 在癲癇相關認知功能障礙中的作用機制進行綜述，以期為癲癇及其相關認知功能障礙的臨床治療提供理論依據。

1 SV2A 通過影響神經遞質釋放導致癲癇相關認知功能障礙

在中樞神經系統中，最主要的抑制性中間神經元為γ-氨基丁酸（GABA），其參與皮層、海馬活動及回路的調節。GABA 減少可引發抑制性神經遞質和興奮性神經遞質釋放不平衡，進而造成記憶和學習功能障礙［4］。在癲癇中，SV2A 可誘導 GABA 釋放減少，從而導致癲癇相關的認知功能障礙。N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）是興奮性神經遞質谷氨酸的離子受體，與突觸可塑性及大腦的學習和記憶功能相關。SV2A的下降能夠影響谷氨酸的釋放，在引起癲癇的同時使NMDA 激活受到抑制，從而引發癲癇相關認知功能障礙［3］。在中樞神經系統中，乙酰膽堿的釋放與大腦的學習和記憶功能相關。神經末梢的突觸囊泡中含有乙酰膽堿受體，其能夠以非離子依賴的方式參與突觸囊泡的融合從而調節神經遞質的釋放，參與癲癇發生［5］。當 SV2A 發生改變時，可以影響乙酰膽堿受體，從而影響乙酰膽堿的作用，致使癲癇相關認知功能障礙的發生，主要表現為學習和記憶障礙。

2 SV2A 通過影響能量代謝導致癲癇相關認知功能障礙

神經遞質從突觸前膜釋放分為幾個階段，在起始階段，突觸小泡攝取神經遞質。這個階段依賴ATP 水解酶水解ATP 釋放能量，因此當ATP 水解酶異常時，ATP水解異常，而ATP水解異常與癲癇及其相關認知功能障礙密切相關［6］。SV2A 上有 ATP 結合位點，且與ATP 水解酶相關；當SV2A 異常時，會導致ATP 及ATP 水解酶異常，進而誘發或加重癲癇相關認知功能障礙。

3 SV2A通過影響Syt-1導致癲癇相關認知功能障礙

研究顯示，Syt-1 表達減少可導致認知功能障礙，尤其是記憶及空間學習方面的障礙［3］。SV2A 下調可引起Syt-1表達下降，從而導致癲癇及癲癇相關認知功能障礙的發生。此外，細胞內的Ca2+可以觸發神經遞質的釋放，促進動作電位，Ca2+信號對突觸可塑性具有重要作用，而突觸可塑性在海馬形成記憶中發揮重要作用［7］。Syt-1 是Ca2+內流的傳感器，故SV2A 可以通過影響Syt-1 調控細胞內Ca2+信號傳遞，從而導致癲癇相關認知功能障礙。

4 SV2A 通過與微小RNA（miRNA）雙向作用影響癲癇相關認知功能障礙

miRNA 的主要作用為減少轉錄或者抑制翻譯，是應激反應、免疫反應以及神經元發育、可塑性的基因調節器，參與調節大腦認知功能，與癲癇的發生相關［8］。其中，miR-485在控制穩態和突觸可塑性方面起著至關重要的作用，主要通過作用于SV2A 來調節樹突棘的密度。當miR-485 發生變化時，可以影響SV2A表達從而影響癲癇相關的認知功能障礙。

5 SV2A 通過影響AD 相關病理學改變導致癲癇相關認知功能障礙

淀粉樣蛋白的沉積和Tau 蛋白磷酸化是AD 的重要病理學改變，其中淀粉樣蛋白為淀粉樣前體蛋白裂解而來。淀粉樣前體蛋白的主要功能為細胞黏附、信號傳導、突起生長和突觸形成，淀粉樣前體蛋白結合蛋白FE65可影響淀粉樣前體蛋白的核易位、亞核定位、轉錄活性，且是惟一可以調控淀粉樣前體轉錄的家族成員［10］。FE65的核表型依賴于SV2A的共轉染，且淀粉樣前體蛋白缺失降低突觸活動區SV2A的豐度，因此SV2A可通過影響FE65的核表型調控淀粉樣蛋白的表達，從而導致認知功能障礙［11］。另有研究顯示，SV2A 下調對 AD 中 Tau 蛋白的磷酸化也有影響，其可通過對Tau 蛋白磷酸化的調控影響AD 認知功能障礙的發生［12］。在癲癇中也存在和AD 相似的病理改變，因此，癲癇相關認知功能障礙的發生機制可能與SV2A 變化影響Tau 蛋白磷酸化及淀粉樣蛋白沉積有關。研究發現，突觸丟失存在于多種中樞神經系統疾病中。在AD 研究中，突觸丟失與SV2A 的密度相關；而在癲癇的發病機制中，也發現存在突觸丟失。據此可推測，SV2A下調可能通過影響突觸丟失，導致癲癇相關認知功能障礙［13］。載脂蛋白E4（ApoE4）與許多神經系統疾病相關，是導致AD 的最強遺傳因素之一，可以影響AD 的脂質代謝、突觸功能，致使AD 病理進一步加重，引起認知功能障礙［14］。ApoE4導致AD認知功能障礙可能是通過影響22 碳6 烯酸（DHA）來完成的，DHA 在維持海馬體神經元中起著重要的作用，而海馬結構是大腦參與調控學習、記憶和認知行為的中樞。富含DHA 的飲食可以增加人體中的ApoE4 和DHA，從而改善認知功能障礙，這個過程與SV2A 密切相關［15］。CHOI等［16］在癲癇的研究中，發現ApoE4與癲癇相關認知功能障礙同樣具有協同作用。

6 SV2A通過影響海馬導致癲癇相關認知功能障礙

YE 等［17］在顳葉癲癇相關認知功能障礙的研究中發現，癲癇大鼠海馬中存在大量神經元細胞死亡，同時伴隨SV2A 的減少，但具體死亡機制尚不清楚，提示SV2A 在顳葉癲癇中可能通過影響海馬神經元的死亡引起認知功能障礙。AN 等［18］研究發現，創傷性腦損傷患者可產生持久的認知功能障礙并存在SV2A 下調，其機制與海馬損傷和突觸改變相關。癲癇與創傷性腦損傷存在相似的病理機制，也存在海馬損傷和突觸傳遞障礙，因此SV2A 可能通過影響海馬及突觸傳遞來引起或加重癲癇相關認知功能障礙。磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）可激活細胞內多條重要通路，這些通路的激活可抑制顳葉癲癇海馬神經元的死亡，減輕氧化應激，從而減輕癲癇相關認知功能障礙［19］。SV2A 可以激活PI3K，當SV2A 下調時PI3K 通路受到抑制，從而引發相關認知功能障礙。

7 SV2A 作為特異性靶點改善癲癇相關認知功能障礙

SV2A 是抗癲癇藥物左乙拉西坦的特異性結合位點，二者結合后可減少谷氨酸的釋放，增加GABA的釋放，起到抗癲癇作用的同時還可增強記憶和改善焦慮，從而改善認知功能障礙［20］。環磷腺苷結合蛋白及其下游信號受損可導致神經元中線粒體功能障礙，從而誘導癲癇患者產生嚴重的認知功能障礙。在腦灌注不足導致的血管性癡呆研究中，研究者發現左乙拉西坦可以通過與星形膠質細胞相互作用來維持SV2A 的表達，從而激活環磷腺苷結合蛋白，避免腦白質受損，改善大腦的認知功能。

綜上所述，SV2A 可通過影響神經遞質釋放、能量代謝、Syt-1、AD 相關病理學改變及與微小RNA 雙向作用導致癲癇相關認知功能障礙的發生發展，且抗癲癇藥物左乙拉西坦作用于SV2A 靶點可以改善癲癇相關認知功能障礙。本課題組在研究中發現，癲癇患者中存在多聚ADP-核糖聚合酶依賴性細胞死亡，我們推測SV2A 可能通過影響多聚ADP-核糖聚合酶依賴性細胞死亡，參與調控海馬神經元死亡，從而引起癲癇相關認知功能障礙，這也是本課題組未來的研究方向。