抗血管生成療法與免疫療法聯合治療晚期非小細胞肺癌的作用機制及應用研究進展

彭敏華，陳公琰

哈爾濱醫科大學附屬腫瘤醫院呼吸內一科，哈爾濱 150081

肺癌分為非小細胞肺癌（NSCLC）和小細胞肺癌（SCLC），其中NSCLC 約占肺癌總數的85%［1］。由于患者早期無明顯特異癥狀且缺乏早期診斷的指標和方法，臨床上大多數NSCLC 患者在初診時即已發展為Ⅲ期或Ⅳ期，無法進行手術治療，這些患者的預后極差，五年生存率僅為4%［2］。目前，靶向治療雖然取得了較好的療效，但受益人群僅局限于驅動基因陽性的患者并普遍存在耐藥。對于驅動基因陰性患者，含鉑兩藥化療仍是主要的治療方法，但其療效十分有限。免疫檢查點抑制劑程序性死亡受體1（PD-1）單抗和程序性死亡受體配體1（PD-L1）單抗在臨床上獲批應用，顯著改善了NSCLC 患者的臨床預后，使得這部分患者獲得了更長的無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）。然而，仍有半數以上患者難以從免疫治療中獲益，尤其是PD-L1 低表達或未表達的人群，他們在治療過程中或治療后通常迅速出現進展和復發。因此，探索行之有效的聯合治療策略成為了晚期NSCLC 治療的重點研究方向。隨著貝伐珠單抗在NSCLC 一線治療中的成功應用，抗血管生成治療在抗腫瘤治療中的地位日益顯著?？紤]到抗血管生成劑和免疫檢查點抑制劑都靶向腫瘤微環境，兩者的聯合治療被認為具有協同抗腫瘤的作用。本文就晚期NSCLC 抗血管生成聯合免疫治療的作用機制及臨床應用作一綜述，以期為晚期NSCLC的聯合治療提供新的思路。

1 抗血管生成聯合免疫治療的作用機制

1.1 抗血管生成治療的作用機制 血管內皮生長因子（VEGF）家族是一個分泌性糖蛋白家族，包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E、VEGF-F 和胎盤生長因子，主要通過VEGF-A 與其受體VEGF 受體2（VEGFR-2）相互作用來刺激內皮細胞的增殖、分化、遷移和新血管的形成。VEGF 在腫瘤血管形成過程中起到關鍵作用，而腫瘤血管的生成有利于腫瘤的發生、增殖和轉移。阻斷VEGF 和VEGFR 之間相互作用的單克隆抗體或靶向下游信號轉導的小分子均可抑制腫瘤血管生成，從而實現抗腫瘤的目的［3］。根據這一機制可把臨床常用抗血管生成藥物分為兩類：一類是針對VEGF/VEGFR 的單克隆抗體，如貝伐珠單抗、雷莫蘆單抗，另一類是靶向VEGF/VEGFR 通路下游參與血管生成和增殖途徑中多個激酶區的小分子多靶點酪氨酸激酶抑制劑，如阿帕替尼、安羅替尼等［4］。

1.2 免疫治療的作用機制 人體正常免疫系統識別和清除腫瘤細胞常包含三個關鍵環節：白細胞分化抗原（CD）細胞的識別、T淋巴細胞的活化與增殖、腫瘤細胞的殺傷。腫瘤細胞能夠破壞免疫循環系統，使其喪失相應的免疫識別及殺傷功能，從而順利逃脫免疫系統對自身的攻擊［5］。免疫檢查點抑制劑能夠與其相應配體特異性結合，進而阻止腫瘤細胞破壞人體免疫系統，恢復機體的免疫微環境及抗腫瘤能力。根據作用靶點及傳導通路的不同，免疫檢查點抑制劑可分為細胞毒性T 淋巴細胞相關抗原4（CTLA-4）單抗及PD-1單抗和PD-L1單抗，如納武單抗、帕博利珠單抗、阿特朱單抗、度伐利尤單抗等。

CTLA-4 是第一個被作為臨床靶點的免疫檢查點受體，僅在T 淋巴細胞上表達。CTLA-4 單抗與目前大多數批準用于惡性腫瘤治療的抗體不同，它并不直接作用于腫瘤細胞，而是通過與抗原提呈細胞上的CD80 或CD86 相結合，進而阻斷細胞毒性T 淋巴細胞的激活以增強內源性抗腫瘤活性。PD-1 為表面跨膜糖蛋白受體，屬于B7-CD28 受體家族成員之一，其主要表達于T 淋巴細胞、B 淋巴細胞以及單核細胞表面［6］。PD-L1 是 PD-1 的配體之一，在活化的T 淋巴細胞、B 淋巴細胞、巨噬細胞以及腫瘤細胞上廣泛表達。PD-1與PD-L1結合可以抑制T淋巴細胞的激活、增殖，促進T 淋巴細胞的凋亡［7］。當PD-1與PD-L1 的結合被PD-1 單抗或PD-L1 單抗阻斷時，負性調控信號亦被阻斷，T 淋巴細胞可恢復其活性，重新獲得殺傷腫瘤細胞的能力［8］。

1.3 抗血管生成聯合免疫治療的作用機制 異常脈管系統是實體腫瘤的標志，并且參與腫瘤免疫逃逸［9］。腫瘤微環境低氧可誘導腫瘤和基質細胞分泌多種促血管生成因子，而促血管生成因子的過表達常導致促血管生成因子和抗血管生成因子之間的局部失衡，從而導致新血管供應的募集，形成病理性血管［10］。腫瘤內形成的這種屈曲、雜亂無章并且滲漏性高的病理性異常血管，可導致腫瘤微環境變成一種缺氧、酸中毒和間質壓力升高的免疫抑制狀態［11］。抑制異常血管的形成可以逆轉這種免疫抑制狀態，增強免疫治療療效，其主要機制有以下幾點：①通過增加CD4+及CD8+T 淋巴細胞對腫瘤的浸潤來刺激免疫反應［12］；②在抑制免疫信號中發揮調節作用，包括抑制T調節細胞的增殖、髓源性抑制樹突細胞的成熟、抑制腫瘤浸潤T 淋巴細胞中的PD-1 表達等；③降低免疫抑制細胞表面PD-L1、CTLA-4、T淋巴細胞免疫球蛋白黏蛋白3等免疫檢查點分子的表達，減少VEGF、轉化生長因子β、白細胞介素10等免疫抑制因子的分泌，進而恢復免疫細胞的活化及功能［13］；④通過降低腫瘤血管的通透性以減輕血管壓力，改善組織缺氧，誘導血管正?；獬庖咭种茽顟B［11］。另一方面，免疫檢查點抑制劑可以使活化的 CD4+T 淋巴細胞、CD8+T 淋巴細胞、Th1 細胞等分泌干擾素γ（INF-γ）、腫瘤壞死因子（TNF）等抗腫瘤細胞因子，調節免疫微環境的同時發揮抗異常血管生成、促進血管正?；淖饔茫?4-15］。在抗血管生成藥物治療期間，可聯合免疫治療來加強免疫治療藥物及免疫細胞的運輸，增強腫瘤組織免疫細胞浸潤，正向調節機體免疫功能，以達到增強抗腫瘤效果的目的。因此，抗血管生成與免疫治療聯合使用理論上可產生協同抗腫瘤的作用。

2 晚期NSCLC 抗血管生成聯合免疫治療的臨床應用

2.1 貝伐珠單抗聯合阿特朱單抗 IMpower150 研究（NCT02366143）是首個抗血管生成藥物聯合免疫檢查點抑制劑一線治療晚期NSCLC，并觀察NSCLC患者是否有PFS 和OS 統計學獲益的Ⅲ期多中心隨機對照臨床試驗［16］。該研究共納入1 202例患者［含表皮生長因子受體（EGFR）或間變性淋巴瘤激酶（ALK）突變的患者］，將患者隨機分配到阿特朱單抗+卡鉑+紫杉醇組（A 組）、阿特朱單抗+貝伐珠單抗+卡鉑+紫杉醇組（B組）及貝伐珠單抗+卡鉑+紫杉醇組（C 組），在治療4～6 個療程后接受阿特珠單抗或貝伐珠單抗或兩者聯合進行維持治療，直至疾病進展或無臨床獲益。其主要研究終點為PFS 和OS，次要終點為PD-L1 表達分層的PFS 和OS、客觀緩解率（ORR）和安全性。研究結果顯示，與C 組比較，B組中加入阿特朱單抗顯著延長患者PFS 1.6 個月，進展風險降低41.0%；延長OS 4.9 個月，兩年生存率為43.0%；ORR 為63.5%；兩組不良反應發生率無明顯差異。此外，在亞組分析中還觀察到，在有EGFR 或 ALK 突變、肝轉移、PD-L1 陰性患者中，B 組治療方案比 C 組取得更大的 PFS 獲益［17］。無論PD-L1 表達、VEGFR 或 ALK 突變狀態如何，使用 B組方案都可以顯著改善轉移性非鱗狀NSCLC 患者的PFS 和OS。因此，抗血管生成聯合免疫治療聯合化療模式可以為酪氨酸激酶抑制劑治療失敗后、EGFR 或ALK 基因突變、PD-L1 陰性和肝轉移的晚期NSCLC 患者提供更好的選擇，帶來顯著的生存獲益且安全風險與之前所報道的單藥治療一致［18］。根據這項研究，美國食品藥品監督管理局于2018年12月6日批準阿特朱單抗+貝伐珠單抗+卡鉑+紫杉醇作為轉移性非鱗狀NSCLC患者的一線治療方案。

2.2 貝伐珠單抗聯合納武單抗 RIZVI 等［19］在checkmate 012 Ⅰb 期試驗（NCT01454102）中評估了轉移性NSCLC患者在完成4個周期的一線含鉑雙藥化療后，改用納武單抗單藥或納武單抗聯合貝伐珠單抗維持治療的療效和安全性。在此試驗中，共有12例非鱗狀NSCLC患者接受納武單抗聯合貝伐珠單抗維持治療，13例非鱗狀NSCLC 和8例鱗狀NSCLC患者接受納武單抗單藥維持治療。研究結果顯示，在納武單抗聯合貝伐珠單抗組中，中位PFS 為37.1周；而在納武單抗單藥治療組中，鱗狀NSCLC患者中位 PFS 為 16 周，非鱗狀細胞 NSCLC 患者中位 PFS 為21.4周。聯合治療組和納武單抗單藥治療組的ORR相似（分別為8%、10%），這兩個組均未達到中位OS。此外，兩組藥物相關不良反應發生率分別為92%和62%，均無4 級及以上嚴重不良反應報道，提示納武單抗聯合貝伐珠單抗安全性可控。

2.3 雷莫蘆單抗聯合帕博利珠單抗 一項涉及多種腫瘤的Ⅰ期臨床試驗JVDF 研究（NCT02443324）評估了雷莫蘆單抗與帕博利珠單抗聯合應用的療效與安全性，其中在NSCLC隊列中共入組了26例晚期NSCLC 患者。經雷莫蘆單抗與帕博利珠單抗聯合治療后，患者總體ORR 為42.3%，疾病控制率（DCR）為 84.6%，中位 PFS 為 9.3 個月［20］。分層分析顯示，PD-L1 高表達人群較PD-L1 低表達人群療效更佳，且PD-L1 的表達越高療效越好［21］。在安全性方面，不良反應多為1～2級，耐受性良好。

2.4 阿帕替尼聯合卡瑞利珠單抗 ZHANG 等［22］在2019年美國臨床腫瘤學會會議上報道了卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼治療一線及后線化療失敗的驅動基因陰性晚期非鱗狀NSCLC 的Ⅱ期臨床試驗，該研究招募了96例患者，均接受靜脈輸注卡瑞利珠單抗聯合口服阿帕替尼。研究結果顯示，共有17例患者可進行療效評價，其ORR 為30.8%、DCR 為82.4%、中位PFS為5.9個月、OS未達到，提示聯合治療方案從療效上優于傳統化療。在血液腫瘤突變負擔（TMB）≥1.54 mut/Mb 的患者中，ORR 為 52.6%，DCR 為81.6%，提示阿帕替尼聯合卡瑞利珠單抗可能對高TMB患者有更好的治療效果［23］。

2.5 安羅替尼聯合信迪利單抗 HAN 等［24］在2019年世界肺癌大會上報道了信迪利單抗聯合安羅替尼一線治療晚期NSCLC 的研究，在所有納入患者中，有21例檢測到PD-L1 表達。研究結果表明，不同PD-L1 表達水平的患者均可從該聯合治療中受益。在此基礎上，CHU 等［25］在Ⅰb 期試驗中評估了初治的ⅢB/Ⅳ期NSCLC 患者應用信迪利單抗聯合安羅替尼去化療一線治療的療效和安全性。該研究招募22例患者，經安羅替尼聯合信迪利單抗治療后的ORR 為 72.7%，DCR 為 100%，中位 PFS 為 15 個月，12 個月無進展生存率為71.4%。安全性方面，3 級及以上治療相關不良反應的發生率為54.5%，未觀察到4級治療相關不良反應，發生1例5級免疫相關肺炎，整體療效安全。

綜上所述，抗血管生成治療能夠誘導腫瘤血管正?；?，逆轉免疫抑制微環境，增強免疫治療的療效，兩者聯合治療具有協同增效的作用。對于晚期NSCLC 患者，免疫檢查點抑制劑和抗血管生成劑的組合顯示出較高的抗腫瘤活性和可耐受的安全性。上述各項臨床研究已初步表明，這種聯合治療方式有望成為晚期NSCLC治療的新模式。