低級別膠質瘤患兒卡鉑化療引發超敏反應的發生情況及治療

高文超，杜淑旭，孫艷玲，武萬水，李苗，龔小軍，孫黎明

首都醫科大學附屬北京世紀壇醫院兒科，北京 100038

兒童低級別膠質瘤（pLGG）是兒童常見的中樞神經系統腫瘤，發病率約占兒童神經系統腫瘤的40%，腫瘤多生長緩慢，10 年的生存率為90%~95%［1］。多數pLGG 患兒診斷后選擇手術切除腫瘤，但往往由于腫瘤位置特殊（如視神經）而不能完全切除［2］，且放療引起的認知功能障礙及內分泌功能紊亂等遠期不良作用對患兒影響較大［3］，故pLGG患兒尤其是＜8 歲患兒常以化療為主要方案，其中長春新堿聯合卡鉑（VC 方案）是治療pLGG 的經典方案［4］。該方案中長春新堿毒性主要為周圍神經毒性，而卡鉑除神經毒性、腎臟毒性外，還導致pLGG 患兒出現不同程度的超敏反應（HSRs）［5］。在國外關于pLGG患兒接受VC 方案化療的研究中，HSRs 的發生率可多達40%左右［6-9］。但是，目前國內尚無pLGG 患兒卡鉑化療引發HSRs 的相關報道。本研究觀察了pLGG 卡鉑化療引發HSRs 的發生情況，同時總結了HSRs的有效治療方法。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2019 年 2 月—2020 年 12 月在首都醫科大學附屬北京世紀壇醫院住院接受卡鉑治療的pLGG 患兒 54 例，男 25 例、女 29 例，中位年齡 3.3（0.9~16.2）歲，其中男女比為1∶1.2。腫瘤位于鞍區及視神經即視路膠質瘤（OPG）41 例，位于丘腦及基底節4例、三腦室3例、四腦室2例、腦干1例、左側透明隔1 例、左額葉1 例、脊柱1 例。納入標準：年齡＜18 歲；通過影像學及病理診斷為pLGG；接受含卡鉑的聯合化療。排除標準：合并其他嚴重影響生存及生活質量的疾病不能耐受化療，如嚴重心肺疾病；多種藥物過敏史者；患兒家屬不同意或者無法配合隨訪。本研究為臨床觀察研究，臨床診斷及治療均在首都醫科大學附屬北京世紀壇醫院兒科完成，通過醫院醫學倫理委員會批準［批準文號：sjtkyll-lx-2021（68）］，患兒監護人均知情同意，并簽署知情同意書。

1.2 卡鉑化療引發HSRs 的判定及臨床資料的收集 患兒根據國際兒科腫瘤學會低級別膠質瘤委員會（SIOP-LGG 2004）方案［10］化療：卡鉑 550 mg/m2，第1天；長春新堿 1.5 mg/m2，第1、8、15天；前4個療程每 3 周循環 1 個療程；第 5~8 療程每 4 周循環 1 個療程；之后每6周循環1個療程。其中，殘瘤體積大、嚴重影響視力、腫瘤播散且無NF1基因突變者前4個療程時，同時聯合依托泊苷化療，劑量：100 mg/m2，第1~3天。化療前30 min常規予鹽酸托烷司瓊注射液0.1 mg/kg。

卡鉑化療引發HSRs 的判定：輸注卡鉑后出現HSRs，根據 NCI 不良事件通用術語標準［11］，HSRs 的臨床證據分為0～5 級：0 級：無反應；1 級（輕度）：短暫性潮紅，皮疹，藥物熱＜38 ℃；2 級（中度）：體溫≥38 ℃，出現潮紅、皮疹、心悸、風疹、手足麻木、輕度支氣管痙攣；3 級（重度）：需胃腸外用藥、伴或不伴風疹、超敏反應相關水腫、支氣管痙攣、低血壓；4級：危及生命的超敏反應；5級：死亡。

從病例資料中收集pLGG 患兒卡鉑輸注后HSRs 的發生情況，以及出現 HSRs 的時間、HSRs 的臨床表現及治療方法。

2 結果

2.1 pLGG 患兒卡鉑化療引發HSRs 的發生情況 卡鉑輸注引發HSRs 的pLGG 患兒共9 例，均在輸注卡鉑1 h 內發生，HSRs 發病率為16.7%；男4例、女 5 例，男女比例為 1∶1.3，中位年齡為 5.3（1.0~8.4）歲，OPG 7例，左額葉彌漫性星形細胞瘤1例，中腦毛細胞黏液性星形細胞瘤1例。

根據HSRs 臨床證據分級標準，HSRs 分級為1級者4 例，表現為輸注卡鉑60 min 內出現皮膚散在蕁麻疹，伴癢感，首次HSRs 分別發生在第10、11、13、15 次卡鉑化療時發生。HSRs 分級為2 級者4例，表現為輸注卡鉑30 min 內全身散在蕁麻疹及風團伴癢感，輕度嗆咳，首次HSRs 分別發生在第12、14、15、22 次卡鉑化療時。HSRs 分級為 3 級 1 例，首次發生于第7 次卡鉑輸注30 min 內，首次表現為全身皮膚潮紅伴癢感，嗆咳胸悶，當時分級為HSRs 2級；但后續卡鉑化療時HSRs 發生于卡鉑輸注10 min 內，除全身皮膚潮紅伴癢感，嗆咳胸悶外還出現輕度低血壓表現，HSRs 癥狀有加重傾向，分級為3 級。

2.2 pLGG 患兒卡鉑化療引發HSRs 治療方法及效果

2.2.1 卡鉑化療引發首次HSRs 的處理及效果患兒化療過程中一旦出現HSRs，暫停化療并采用抗過敏治療：所有患兒予鹽酸異丙嗪（0.125 mg/kg）肌肉注射、地塞米松（5 mg/m2，單次劑量≤5 mg）靜脈注射治療及水化治療；HSRs 2~3 級患兒出現嗆咳、支氣管痙攣時加用吸入用布地奈德霧化及吸氧治療；3級患兒出現低血壓積極擴容、防治過敏性休克。抗過敏治療后患兒HSRs 癥狀均逐漸完全緩解。待HSRs癥狀完全緩解后，患兒均以卡鉑脫敏治療的方法，繼續順利地完成了當日的卡鉑化療，未再次出現HSRs癥狀。卡鉑脫敏治療方法：卡鉑輸注前30 min通過靜脈給予甲潑尼龍（1 mg/kg），口服氯雷他定（5~10 mg）。卡鉑配液濃度為1 mg/mL，輸注速度以10 mL/h 開 始 輸 注 15 min，15 mL/h 輸 注 15 min，20 mL/h 輸注15 min，30 mL/h 輸注 15 min，60 mL/h輸注15 min，100～150 mL/h 直至輸注結束，整個過程至少持續3 h。

2.2.2 卡鉑化療后續療程中的脫敏治療及效果卡鉑化療后續療程中，從卡鉑治療開始時所有患兒即以卡鉑脫敏治療方法完成化療。其中，HSRs 為1級者均在30 min 內有輕度HSRs，表現為皮疹，予抗過敏治療且皮疹消退繼續以卡鉑脫敏治療方法進行化療不再次出現HSRs，順利完成當次化療，后續療程繼續卡鉑脫敏治療的方法化療，患兒HSRs 癥狀無明顯加重傾向。HSRs 為2 級的患兒以卡鉑脫敏治療方法輸注卡鉑，但均在10 min 內出現HSRs，表現為皮疹及嗆咳，予抗過敏治療且HSRs 癥狀消退后繼續以卡鉑脫敏治療方法化療不再次出現HSRs，順利完成當次化療，連續2次出現HSRs則后續療程中換用順鉑替代卡鉑；其中1 例患兒后續療程中出現輕度血壓下降，有加重傾向，分級轉為3 級，暫停當次化療，并后續換用順鉑代替卡鉑治療。

3 討論

卡鉑是第二代鉑類化療藥物，可以通過與DNA堿基的交聯反應抑制癌細胞中DNA 的復制，從而阻止癌細胞的分裂和增殖，進而誘導細胞凋亡［12］，其與長春新堿聯合的化療方案目前已廣泛用于兒童pLGG 的化療中［4］，該方案對復發和新診斷 pLGG 患兒的緩解率分別為52%和62%［13-14］。與第一代鉑類藥物順鉑相比，卡鉑導致的神經毒性、腎毒性及胃腸反應等不良作用有所減少，但隨著其在pLGG 治療過程中的累積，會導致不同程度的HSRs［5］，多在卡鉑輸注的幾分鐘到幾小時內發生，癥狀嚴重時可導致過敏性休克而危及生命，應當引起臨床醫生的重視。

PACKER 等［4］報道的 pLGG 患兒中，卡鉑聯合長春新堿化療方案中HSRs 發生率為7%，LAZZARESCH 等［15］在一項 29 例 pLGG 兒童化療研究中發現，20%的患兒卡鉑化療時發生HSRs。LAFAYCOUSIN 等［6］的報道中，42%接受卡鉑化療的pLGG兒童在治療過程中發生HSRs。另有研究［7-9］發現，pLGG 兒童卡鉑化療引發HSRs 的發生率分別為39%、40%、47%。本研究中，我們也發現54 例接受卡鉑化療的pLGG 患兒有9 例出現不同程度的HSRs，發生率為16.7%。

卡鉑引發HSRs 的發病機制尚不明確，但目前普遍認為其機制為IgE 介導的I型超敏反應，即速發型超敏反應，且約半數患者在卡鉑輸注幾分鐘內即可發生，其臨床表現為瘙癢、胸痛、皮疹、嗆咳甚至低血壓等［16］。此外，由 T 細胞介導的 IV 型超敏反應也可能參與發病，為卡鉑輸注后數小時或數天后發生的延遲性炎癥反應，臨床表現為接觸性皮炎或者炎性肉芽腫［17］。相關研究［18］發現，HSRs 的臨床表現輕重不一，＞50%的患兒表現為中度及以上的HSRs。GENC 等［7］研究發現，發生 HSRs 后再次卡鉑化療會使HSRs的嚴重程度較前加重。本研究中9例pLGG卡鉑化療引發HSRs 患兒中4 例（44.4%）為輕度過敏（1 級），表現為輸注卡鉑60 min 內出現皮膚散在蕁麻疹。5 例（55.6%）為中重度過敏（2~3 級），表現為卡鉑輸注30 min甚至10 min內發生全身皮膚潮紅伴癢感，不同程度嗆咳、支氣管痙攣等；1 例患兒HSRs 發生后再行卡鉑化療HSRs 癥狀加重，出現血壓下降，與既往報道中的臨床表現相符。

多項研究［7，15，19］均認為，隨著卡鉑化療的次數增加，發生HSRs 的風險也有所加劇，首次HSRs 多發生于第 7 次卡鉑化療之后。GENC 等［7］的研究還認為HSRs 更容易發生于小年齡組的pLGG 患兒中。LAFAY-COUSIN 等［6］認為，性別會影響 HSRs 的發生，女性更容易在卡鉑化療中發生HSRs。本研究中的卡鉑化療患兒首次HSRs 均發生在第7 次卡鉑化療之后，與報道相似，故臨床中對卡鉑化療超過7次的患兒應警惕HSRs 的發生。本研究所有患兒的中位年齡為3.3歲，HSRs患兒中位年齡為5.3歲，與既往報道中小年齡患兒更容易患HSRs 的結論存在差異。研究中還發現9 例發生HSRs 患兒男女比例為1∶1.3，中重度過敏者以女孩居多，但本研究中由于樣本數小，可能存在統計學上偏倚，仍需進一步研究導致HSRs的高危因素。

目前國際兒科腫瘤協會認為，兒童發生較為嚴重的HSRs 后不再建議繼續使用含卡鉑的化療方案，而是使用替代藥物組合（如順鉑/長春新堿和環磷酰胺/長春新堿）［20］。但由于順鉑的腎毒性、耳毒性等不良反應遠高于卡鉑，且既往研究中pLGG 患兒對卡鉑聯合長春新堿的化療方案較為敏感，故目前多項研究嘗試了卡鉑脫敏支持治療下的化療［7，9，16］。脫敏治療的主要方法為輸注過程中緩慢提高液體濃度，使患兒緩慢接觸過敏原，這種以固定時間間隔遞送小劑量遞增抗原的給藥方式可能會緩慢消耗IgE 抗體，在藥物達到致敏劑量時反應性下降，不再引發急性反應［5］。LAZZARESCHI 等［15］報道了一種使6 例卡鉑化療后發生HSRs 的患兒成功脫敏的方案，該方案為未額外給予抗過敏藥物的前提下緩慢增加輸注速度，具體包括標準劑量的卡鉑（175 mg/m2溶于 100 mL 鹽水中），輸液速度從0.3 mg/（m2·min）的劑量開始，每 30 分鐘加速 1 次，分5步達到2.4 mg/（m2·min）。2012年GENC等［7］對9 例 pLGG 患兒實施了輸注速度從 0.1 mg/（m2·min）起始并每15分鐘加速一次的七步脫敏方案，成功率為 66.6%。 SHAH 等［9］的 研 究 中 輸 注 速 度 自0.01 mg/（m2·min）開始，每15 分鐘分九步逐漸增加輸注速度，卡鉑脫敏成功率為76%。然而，在LAFAY-COUSIN 等［6］及 DODGSHUN 等［8］的 研 究 中 發現，脫敏治療的成功率與上述研究相比較低，他們分析原因可能為起始輸注濃度高于上述研究或逐步增加藥物輸注劑量的速度太快。在本研究中患兒卡鉑化療過程中發生HSRs 后，予抗過敏治療后HSRs 癥狀可緩解，繼續采用卡鉑脫敏治療的方法輸注卡鉑不再產生過敏反應，可完成當次治療，考慮原因可能為超敏反應發生時大量抗體已消耗，故當日繼續化療時不再產生超敏反應。但后續療程中采用卡鉑脫敏治療的方法輸注卡鉑每次仍發生HSRs，且1 例患兒有癥狀加重的傾向，考慮目前脫敏治療的效果仍有局限。因此，本研究中pLGG 患兒卡鉑化療引發HSRs 患兒后續的治療中也可嘗試通過降低起始藥物濃度以及再次減緩輸注速度來改良脫敏治療的方案。

綜上所述，9 例（16.7%）pLGG 患兒卡鉑化療過程中發生了不同程度的HSRs，均發生于第7 次卡鉑化療后，中重度患兒以女孩居多，脫敏支持治療下卡鉑化療可使患兒繼續完成化療，但存在較大風險，需繼續改善脫敏方案或尋找更適合此類患兒的治療方式。