急性烏頭堿中毒致心律失常的治療方法應(yīng)用進(jìn)展

張偉，李芳，劉志文，嫡娥姆，孫圣杰，喬鵬飛，陳安寶

昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院第二臨床醫(yī)學(xué)院急診科，昆明650106

含烏頭堿類的植物種類繁多，如草烏、附子、附片、雪上一枝蒿等，其主要成分為烏頭堿，毒性極強(qiáng)，人類口服0.2 mg 即可中毒，2～5 mg 即可致死，中毒患者病死率可達(dá)5.5%［1］。80%～100%烏頭堿中毒患者會(huì)發(fā)生心律失常，是中毒患者主要的死亡原因［2］。患者心電圖表現(xiàn)為多型性和多種類型心律失常并存，以室性心律失常最為常見(jiàn)。文獻(xiàn)［3］報(bào)道，心律失常的發(fā)生機(jī)制涉及迷走神經(jīng)的異常興奮、心肌細(xì)胞離子通道功能的改變、心肌細(xì)胞縫隙蛋白脫磷酸化、心肌線粒體能量代謝障礙、心肌細(xì)胞氧化損傷等。目前，急性烏頭堿中毒致心律失常的主要治療方法是藥物療法，如阿托品、利多卡因、胺碘酮等，鎂離子制劑、中藥制劑是重要的輔助藥物，若上述藥物治療無(wú)效，可以嘗試靜脈推注脂肪乳；血液灌流也可清除體內(nèi)的烏頭堿，加速轉(zhuǎn)歸；但發(fā)生惡性心律失常難以糾正時(shí)，臨時(shí)起搏器和體外膜肺氧合（ECMO）技術(shù)是最為有效的手段。現(xiàn)就急性烏頭堿中毒致心律失常治療方法的應(yīng)用研究進(jìn)展情況綜述如下。

1 藥物療法在急性烏頭堿中毒致心律失常治療中的應(yīng)用

1.1 利多卡因 利多卡因?qū)佗馼 類抗心律失常藥，作用于心肌細(xì)胞膜鈉通道，抑制Na+內(nèi)流，降低細(xì)胞自律性，可有效地抑制心室異位心律［4］。臨床研究表明，利多卡因?qū)躅^堿引發(fā)的室性心律失常有明顯效果，常作為治療頻發(fā)室早、多形性室早、室速、QT 間期正常的尖端扭轉(zhuǎn)型室速等的首選藥物［5］。由于利多卡因存在起效緩慢，對(duì)部分患者療效不佳，且用藥后可能導(dǎo)致感覺(jué)異常、嗜睡、肌肉震顫、乏力、甚至是呼吸抑制等多種不良反應(yīng)，使其臨床應(yīng)用受到一定的限制。

1.2 氟卡尼 氟卡尼屬Ic類抗心律失常藥物，可抑制電壓依賴性鈉通道。已有研究表明，氟卡尼是烏頭堿致心律失常的有效治療方法。早在1987 年，GUTIéRREZ等［6］發(fā)現(xiàn)，氟卡尼是減輕烏頭堿中毒大鼠死亡風(fēng)險(xiǎn)最有效的Ⅰ類抗心律失常藥物。KISHIDA等［7］的研究也證實(shí)，氟卡尼可有效逆轉(zhuǎn)烏頭堿引起的尖端扭轉(zhuǎn)型室速。隨后TAI等［8］將氟卡尼用于臨床治療中，成功轉(zhuǎn)復(fù)2例烏頭堿中毒致室性心律失常。

1.3 β受體阻滯劑 β受體阻滯劑為抑制交感神經(jīng)興奮的常用藥物，是藥物治療心室電風(fēng)暴（VES）的基石［9］。重度烏頭堿中毒可發(fā)生VES，其機(jī)制主要是與交感神經(jīng)過(guò)度興奮有關(guān)。普萘洛爾親脂性強(qiáng)，具有較強(qiáng)的中樞抗交感作用，可以通過(guò)中樞和外周更好地抑制交感活性，在VES 的救治中具有一定優(yōu)勢(shì)［10］。當(dāng)患者存在左心室射血功能降低引起血流動(dòng)力學(xué)改變時(shí)，短效的艾司洛爾則更具優(yōu)勢(shì)。研究證實(shí)，發(fā)生VES 時(shí)，普萘洛爾為首選藥物，如果出現(xiàn)血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定時(shí)，則艾司洛爾更為合適［11］。值得注意的是，β 受體阻滯劑聯(lián)合胺碘酮可進(jìn)一步提高VES的救治效果［12］。

1.4 胺碘酮 胺碘酮是Ⅲ類抗心律失常藥物，兼具有Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ類抗心律失常藥物的電生理作用，因此具有廣泛的抗心律失常作用。研究［13］表明，胺碘酮可明顯減少貓烏頭堿所誘導(dǎo)的心房顫動(dòng)發(fā)生。XU等［14］也發(fā)現(xiàn)，胺碘酮可有效抑制大鼠烏頭堿誘發(fā)的室性心律失常。在臨床應(yīng)用中，胺碘酮治療烏頭堿引起的室性心律失常也取得了較好效果。與傳統(tǒng)抗心律失常藥利多卡因相比較，胺碘酮對(duì)室性心律失常治療的效果優(yōu)于利多卡因，且不良反應(yīng)少，起效時(shí)間短，安全性高，故可考慮將胺碘酮作為首選抗心律失常藥物［5］。近年來(lái)，胺碘酮聯(lián)合利多卡因治療也受到臨床的關(guān)注。祝蕾等［15］認(rèn)為，胺碘酮聯(lián)合利多卡因的療效優(yōu)于單獨(dú)使用利多卡因。但是，由于該研究樣本量較小，是否聯(lián)合用藥優(yōu)于單獨(dú)用藥還有待進(jìn)一步的研究。

1.5 阿托品 阿托品能夠迅速對(duì)抗迷走神經(jīng)過(guò)度興奮，解除烏頭堿對(duì)竇房結(jié)和房室結(jié)的抑制作用，在提高竇房結(jié)節(jié)律的同時(shí)，對(duì)心肌異位興奮點(diǎn)可產(chǎn)生一定的抑制作用，故阿托品是救治烏頭堿中毒致心律失常的基礎(chǔ)用藥。阿托品可用于顯著竇緩、房室傳導(dǎo)阻滯等緩慢性心律失常，對(duì)于房性心動(dòng)過(guò)速、室性心動(dòng)過(guò)速等快速型心律失常亦適用［16］。阿托品在治療緩慢型心律失常時(shí)可單獨(dú)使用，如患者出現(xiàn)室早、室性心動(dòng)過(guò)速等心律失常時(shí)常與胺碘酮、利多卡因等藥物聯(lián)合使用。研究表明，阿托品劑量過(guò)大可引起房顫、室早、室速、室撲、室顫等快速性心律失常。因此，阿托品的使用劑量和次數(shù)應(yīng)根據(jù)患者的中毒程度、瞳孔變化、皮膚干度、心率情況而定，不必達(dá)到阿托品化。

1.6 鎂離子 鎂離子為鈣離子的天然阻滯劑，對(duì)逆轉(zhuǎn)QT 間期延長(zhǎng)的尖端扭轉(zhuǎn)室速有較好的治療作用［17］。此外研究發(fā)現(xiàn)，鎂離子還可通過(guò)阻斷Na+通道對(duì)抗烏頭堿誘發(fā)的室性心律失常［18］。魏紅江等［19］研究證實(shí)，靜脈使用硫酸鎂可明顯抑制烏頭堿中毒致的室性心律失常。康琪［20］的研究也得到相似的結(jié)果，硫酸鎂使中毒患者的平均室性心律失常控制時(shí)間明顯縮短。近年來(lái)有學(xué)者將牛磺酸－鎂配位化合物應(yīng)用于烏頭堿中毒動(dòng)物，發(fā)現(xiàn)該化合物可拮抗烏頭堿引起的心律失常，提示其可能是一種治療烏頭堿中毒的潛在抗心律失常藥物［21］。

1.7 脂肪乳劑 脂肪乳劑對(duì)脂溶性毒物具有解毒作用［22］。烏頭堿屬于雙脂型生物堿，在人體內(nèi)具有較強(qiáng)的脂溶性［23］。SHIN 等［24］報(bào)道，1 例烏頭堿中毒致室速患者經(jīng)胺碘酮治療無(wú)效，予靜脈注射脂肪乳劑后成功轉(zhuǎn)復(fù)為竇性心律。陳斌等［25］也將脂肪乳劑應(yīng)用于32例烏頭堿中毒的治療中，發(fā)現(xiàn)心律失常恢復(fù)時(shí)間明顯短于對(duì)照組。以上研究為臨床治療急性烏頭堿中毒致心律失常提供了新的思路和方法。目前脂肪乳在解毒劑量方面上存在爭(zhēng)議，2017 年美國(guó)醫(yī)學(xué)毒理學(xué)建議20%脂肪乳劑以1.5 mL/kg的劑量推注，然后以0.25 mL/（kg·min）的速度輸注，持續(xù)30～60 min，最大輸注量為10 mL/kg［26］。

1.8 中藥制劑 中藥制劑是心律失常治療的研究熱點(diǎn)之一，近年來(lái)已逐漸成為心律失常患者的輔助治療措施。臨床報(bào)道表明，靜滴雙黃連粉針劑聯(lián)合胺碘酮治療烏頭堿中毒致嚴(yán)重室性心律失常取得顯著效果［27］。楊洞洞等［28］發(fā)現(xiàn)，在附子中毒患者給予胺碘酮或利多卡因治療的同時(shí)，口服甘草濃煎，明顯縮短了患者室性心律失常時(shí)間和住院時(shí)間。也有學(xué)者在常規(guī)抗心律失常治療的基礎(chǔ)上，給予生脈注射液，結(jié)果顯示生脈注射液能夠縮短烏頭堿中毒患者心律失常的時(shí)間［29］。近年研究還證實(shí)，人參、穿心蓮內(nèi)酯、馬錢苷元等中藥制劑在烏頭堿誘導(dǎo)的大鼠心律失常中具有一定的抗心律失常作用。

2 血液凈化療法在急性烏頭堿中毒致心律失常治療中的應(yīng)用

血液灌流是將患者的血液引入裝有固態(tài)吸附劑的灌流器中，通過(guò)吸附作用，清除血液中透析不能清除的外源性或內(nèi)源性毒素、藥物或代謝廢物的一種血液凈化技術(shù)。烏頭堿相對(duì)分子質(zhì)量為645.74，與血液中蛋白結(jié)合后可形成更大相對(duì)分子質(zhì)量的物質(zhì)，可利用血液灌流吸附清除。邱俏檬等［30］認(rèn)為，血液灌流可有效降低兔血中的烏頭堿濃度。臨床研究也證實(shí)，烏頭堿中毒患者出現(xiàn)藥物難以控制的心律失常時(shí)，可以選擇血液灌流，早期應(yīng)用可迅速糾正心律失常使心電圖恢復(fù)正常，療效顯著［16］。在進(jìn)行血液灌流時(shí)，應(yīng)至少持續(xù)性進(jìn)行2 h時(shí)，可以清除血液中76%～80%的毒物，對(duì)于病情較嚴(yán)重的患者，可能已經(jīng)出現(xiàn)腦水腫、肺水腫、深昏迷等，也可采用此種凈化模式來(lái)挽救，既可保證毒物被徹底清除，還可以減輕腦水腫、改善患者的肺水腫，改善心腦功能，維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定，降低患者的死亡率。若患者出現(xiàn)鈉水潴留、充血性心衰、電解質(zhì)紊亂、腎衰竭、嚴(yán)重全身炎癥反應(yīng)，單純血液灌流不能糾正患者內(nèi)環(huán)境紊亂，也不能清除中毒致腎功能衰竭患者體內(nèi)的肌酐，而聯(lián)合血液透析或連續(xù)性靜靜脈血液濾過(guò)治療可以彌補(bǔ)這一點(diǎn)。大量研究表明，急性烏頭堿中毒致心律失常在常規(guī)救治的基礎(chǔ)上，聯(lián)合應(yīng)用血液凈化療法治療，可以更快速地緩解患者中毒癥狀，恢復(fù)正常心臟節(jié)律。

3 臨時(shí)起搏器在急性烏頭堿中毒致心律失常治療中的應(yīng)用

臨時(shí)心臟起搏是一種非永久性植入起搏電極導(dǎo)線的臨時(shí)性或暫時(shí)性人工心臟起搏術(shù)。起搏電極導(dǎo)線放置時(shí)間通常為2 周以內(nèi)，起搏器均置于患者體外，待達(dá)到診斷、治療和預(yù)防目的后隨即將起搏電極導(dǎo)線撤出，如仍需繼續(xù)起搏治療則需要考慮置入永久性心臟起搏器。臨時(shí)起搏技術(shù)可通過(guò)發(fā)放閾上脈沖刺激，提高心率緩慢患者的心率，或抑制心動(dòng)過(guò)速興奮灶（即超速抑制），控制或終止嚴(yán)重的心律失常。如果心臟原有的起搏點(diǎn)喪失起作用而使沖動(dòng)形成受擾，或者心臟固有的傳到系統(tǒng)不能正常工作（如竇性停止、竇房阻滯、竇性心動(dòng)過(guò)緩或某心房、心室出現(xiàn)異位節(jié)律，以及心動(dòng)過(guò)速等），起搏器能幫助心臟恢復(fù)、接近正常功能。使用臨時(shí)起搏器可以獲得以下益處：①使得QT 間期縮短，QT 離散度縮短；②快頻率心臟起搏可以消除長(zhǎng)間歇；③有利于心律平穩(wěn)；④可消除足量應(yīng)用受體阻滯劑的后顧之憂，防止心率過(guò)慢；⑤一旦再發(fā)室性心動(dòng)過(guò)速，可以首先利用體外脈沖刺激儀進(jìn)行超速抑制，部分患者可通過(guò)超速抑制終止室速，從而避免多次電除顫對(duì)心臟功能的打擊。基于起搏器的上述機(jī)制與優(yōu)勢(shì)，2000 年楊瑞巧等［31］首次報(bào)道了應(yīng)用臨時(shí)起搏器成功搶救2例重度烏頭堿中毒致嚴(yán)重心律失常的患者。隨后黃云巧等［32］也將臨時(shí)起搏器用于9 例烏頭堿中毒致惡性心律失常患者治療中，所有患者均存活。以上研究表明，臨時(shí)起搏技術(shù)對(duì)轉(zhuǎn)復(fù)烏頭堿致嚴(yán)重心律失常具有較高的成功率，為急性烏頭堿中毒致心律失常提供了新的治療方法，具有廣闊的應(yīng)用前景。

4 ECMO 技術(shù)在急性烏頭堿中毒致心律失常治療中的應(yīng)用

ECMO具有替代人體肺臟和心臟的功能，可以對(duì)重度心肺功能衰竭患者進(jìn)行長(zhǎng)時(shí)間心肺支持，為危重癥的搶救贏得寶貴的時(shí)間。近年來(lái)隨著ECMO 廣泛應(yīng)用于臨床，急危重癥患者救治成功率不斷提高，為重度烏頭堿中毒治療提供新的方向。烏頭堿中毒合并重度心律失常常常引起呼吸循環(huán)衰竭，而ECMO可以為危重癥患者提供長(zhǎng)時(shí)間呼吸支持和循環(huán)支持，應(yīng)用ECMO可以為搶救烏頭堿中毒贏得時(shí)間。ECMO可能是難治性室性心律失常的理想選擇，如果無(wú)法終止或控制嚴(yán)重的室性心律失常，讓患者接受ECMO是一個(gè)相對(duì)簡(jiǎn)單的解決方案。早在2007年，F(xiàn)UJITA等［33］通過(guò)ECMO技術(shù)聯(lián)合藥物治療成功搶救1例室速、室顫合并血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的重癥烏頭堿中毒患者。

近年來(lái)，國(guó)內(nèi)學(xué)者也嘗試將ECMO 技術(shù)用于重度烏頭堿中毒的搶救治療。柏勇等［34］將ECMO 技術(shù)應(yīng)用于7例重度烏頭堿中毒患者，其中存活6例，1例死于多臟器功能衰竭。以上研究表明，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合ECMO 技術(shù)治療效果確切，為救治重度烏頭堿中毒提供了新的方向。也有學(xué)者認(rèn)為對(duì)于重度烏頭堿中毒者盡量在心室電風(fēng)暴發(fā)生之前行ECMO 輔助治療，盡可能降低患者的死亡率、減少并發(fā)癥以及改善預(yù)后［34］。考慮到目前ECMO 在重癥烏頭堿中毒患者中只是小范圍臨床試驗(yàn)，是否有必要及早應(yīng)用還有待進(jìn)一步臨床觀察。

綜上所述，烏頭堿中毒所致心律失常是臨床上常見(jiàn)的危急重癥，嚴(yán)重時(shí)可致患者死亡，提高對(duì)心律失常的處置能力已成為急性烏頭堿中毒救治中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)；輕中度中毒患者合理應(yīng)用阿托品、利多卡因、胺碘酮等藥物，可有較好的治療效果；重度中毒合并惡性心律失常可根據(jù)患者的不同情況，選擇應(yīng)用β 受體阻滯劑、血液凈化療法、臨時(shí)起搏器、ECMO 技術(shù)等治療措施。脂肪乳在脂溶性毒物中毒中的應(yīng)用為臨床救治烏頭堿中毒致心律失常提供了新的思路和方法，下一步可繼續(xù)探究脂肪乳抗心律失常的應(yīng)用劑量及安全性；中藥制劑表現(xiàn)出了一定的抗心律失常作用，但其機(jī)制尚無(wú)闡述；臨時(shí)起搏器能有效逆轉(zhuǎn)惡性心律失常，聯(lián)合藥物抗心律失常能達(dá)到事半功倍的效果，在烏頭堿中毒中應(yīng)用前景廣闊；ECMO 技術(shù)能維持患者的呼吸和循環(huán)，幫助患者度過(guò)危險(xiǎn)時(shí)期，也能為臨床實(shí)施血液凈化療法、臨時(shí)起搏器等手段提供保障，可能是未來(lái)治療重癥患者并發(fā)惡性心律失常的研究熱點(diǎn)。