雷公藤多甙在腎小球疾病治療中的應(yīng)用進展

李宇星，周曉霜，李榮山

1 山西醫(yī)科大學(xué)第五臨床醫(yī)學(xué)院，太原030001；2 山西省人民醫(yī)院腎內(nèi)科

雷公藤是衛(wèi)矛科雷公藤屬植物，全根提取物為雷公藤片，葉提取物為雷諾酯片，根芯提取物為雷公藤多甙，當前雷公藤多甙的應(yīng)用最為廣泛［1］。1977年黎磊石院士首次證實雷公藤多甙對腎臟疾病有減少蛋白尿、消腫的作用，并相繼發(fā)表了以雷公藤提取物（相當于目前的雷公藤多甙片）治療腎炎的臨床及實驗研究報告［2］。腎小球疾病是一組以血尿、蛋白尿、水腫、高血壓和不同程度的腎功能損害等為臨床表現(xiàn)的腎臟疾病，是慢性腎衰竭的主要原因。腎小球疾病根據(jù)病因可分為三類，原發(fā)性腎小球腎炎以IgA 腎病（IgAN）、特發(fā)性膜性腎病（IMN）多見，繼發(fā)性腎小球腎炎以狼瘡性腎炎（LN）、糖尿病腎病（DKD）多見，遺傳性腎小球腎炎以Alport 綜合征多見。腎小球疾病發(fā)病機制與免疫反應(yīng)、炎癥反應(yīng)密切相關(guān)，其中免疫反應(yīng)包括體液免疫及細胞免疫。既往研究［3］證實，雷公藤多甙對免疫器官功能和結(jié)構(gòu)、免疫細胞的增殖分化和成熟、細胞因子、趨化因子、黏附分子、金屬蛋白酶等有調(diào)節(jié)作用，已廣泛用于IgAN、IMN、LN、DKD 等多種自身免疫性疾病。現(xiàn)就雷公藤多甙在腎小球疾病治療中的應(yīng)用進展情況綜述如下。

1 雷公藤多甙在IgAN治療中的應(yīng)用

IgAN 為世界范圍內(nèi)最常見的原發(fā)性腎小球腎炎類型之一，尤其是在亞洲地區(qū)，占原發(fā)性腎小球腎炎的45.3%［4］。IgAN 的特征是以IgA 為主的免疫復(fù)合物沉積在腎小球系膜區(qū)，主要表現(xiàn)為血尿，可有不同程度的腎功能受損、蛋白尿和高血壓。越來越多的證據(jù)表明，半乳糖缺乏的IgA1（Gd-IgA1）及其相關(guān)的免疫復(fù)合物是IgAN 發(fā)病機制中必不可少的效應(yīng)分子［5］。而多項研究表明，在IgAN 治療中，雷公藤多甙不僅可以減輕免疫炎癥介導(dǎo)的腎損傷，還可抑制IgA 的產(chǎn)生及在腎臟組織的沉積。熊沖等［6］認為，雷公藤多甙是通過多成分、多靶點、多功能、多通路干預(yù)IgAN 的進展。最近研究［7］表明，血清Gd-IgA1 水平的升高、蛋白尿的加重與IgAN 腎功能惡化有很大關(guān)系，而雷公藤多甙可使IgAN 患者扁桃體中胸腺基質(zhì)淋巴細胞生成素和IgA 誘導(dǎo)細胞因子的表達降低，抑制IgA 的產(chǎn)生［8］。雷公藤可減少Th17 細胞的數(shù)量，并調(diào)節(jié)免疫Treg-Th17 細胞之間的平衡，增加Treg 細胞的數(shù)量，降低IgAN 模型大鼠尿蛋白水平和尿紅細胞數(shù)量，從而減少IgA 在腎組織中的沉積［9］。

臨床上治療IgAN 以控制血壓，減少蛋白尿，保護腎功能等對癥處理為主。因此，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）及血管緊張素受體（ARB）類藥物成為治療IgAN 的常用藥物。但對于持續(xù)尿蛋白＞1 g/d 的患者，常常需與糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑聯(lián)合治療。作為“中草藥激素”，雷公藤多甙常常與糖皮質(zhì)激素及ACEI/ARB類藥物聯(lián)合治療減少尿蛋白及改善腎功能。聞俊［10］認為雷公藤多甙聯(lián)合小劑量糖皮質(zhì)激素治療IgAN 較單純小劑量糖皮質(zhì)激素治療的臨床療效顯著。韋記偉［11］的研究證實，雷公藤多甙聯(lián)合伊貝沙坦治療IgAN 可有效改善腎功能，療效較好，安全性高。魏蘭等［12］發(fā)現(xiàn)，IgAN 患者使用貝那普利聯(lián)合雷公藤多甙治療后，血中CD4+、CD8+、血管內(nèi)皮生長因子、內(nèi)皮縮血管肽-1 水平較對照組明顯減低，認為貝那普利聯(lián)合雷公藤多甙對IgAN 患者可增強細胞免疫功能，協(xié)同促進腎損傷修復(fù)，保護腎功能，而且安全性較高。WANG 等［13］進行了一項隊列研究表明，雙劑量（120 mg/d）雷公藤多甙誘導(dǎo)治療顯著提高了IgAN 的緩解率，且沒有顯著增加不良反應(yīng)。

2 雷公藤多甙在IMN治療中的應(yīng)用

IMN是成人原發(fā)性腎小球疾病最常見的病理類型之一，也是引起原發(fā)性腎病綜合征的常見原因之一，近年發(fā)病率呈上升趨勢，30%～40%的患者有連續(xù)尿蛋白，可進展為終末期腎病［14］。有研究數(shù)據(jù)顯示，約70%的IMN 有循環(huán)血清抗M 型磷脂酶A2 受體（PLA2R）抗體，且抗PLA2R 陽性的IMN 有較高的蛋白尿［15］。研究［16］證實，血清抗PLA2R 抗體陽性與IMN疾病進展密切相關(guān)。雷公藤多甙治療IMN的大鼠模型顯示，其可顯著降低炎性細胞因子的產(chǎn)生，改善氧化應(yīng)激，從而減輕炎癥反應(yīng)［17］。

關(guān)于IMN 的治療，大多數(shù)專家傾向于激素聯(lián)合免疫抑制劑治療，加用雷公藤多甙后可明顯減少尿蛋白排泄率及提高疾病緩解率。有研究［18］顯示，相較單獨使用他克莫司，雷公藤多甙聯(lián)合他克莫司治療IMN 疾病緩解率高、24 小時尿蛋白定量低。雷公藤多甙聯(lián)合潑尼松治療IMN 的有效緩解時間優(yōu)于他克莫司聯(lián)合潑尼松［19］，而且這一聯(lián)合用藥與血清抗PLA2R抗體水平有關(guān)，對血清抗PLA2R抗體陽性者療效較好［20］。劉雪等［21］提出，多靶點治療方案（雷公藤多甙、潑尼松、他克莫司、嗎替麥考酚酯）對難治性IMN 是有效的，且治療期間較為安全。但雷公藤多甙對IMN 患者長期療效、復(fù)發(fā)率及遠期預(yù)后的影響，尚需進一步觀察研究。

3 雷公藤多甙在LN治療中的應(yīng)用

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）是一種慢性自身免疫性疾病，影響多個器官，包括皮膚、腎臟、肺、關(guān)節(jié)、肝臟等［22］。LN 是SLE 最常見的并發(fā)癥和主要死亡原因之一，特點是腎小球的免疫復(fù)合物沉積伴持續(xù)炎癥［23］。LN 的發(fā)病機制是由于先天免疫和適應(yīng)性免疫的異常導(dǎo)致細胞核和細胞自身抗體被產(chǎn)生，從而導(dǎo)致腎小球免疫復(fù)合物的形成及沉積，激活補體，引發(fā)腎內(nèi)炎癥和損傷［24］。在SLE 患者體內(nèi)，反應(yīng)性CD4+T 細胞分泌表型的干擾素-γ，作用于Th1 細胞，侵入靶器官，引起LN［25］。而CD8+T 細胞也進行增殖和不斷的自我更新，造成腎臟炎癥和進一步損傷［26］。雷公藤多甙可誘導(dǎo)SLE 小鼠模型中miR-125a-5p 的表達，提高Treg 細胞在體內(nèi)的比例，從而降低尿蛋白水平及尿紅細胞數(shù)量［27］。

雷公藤可通過抑制白介素-2、炎癥反應(yīng)、雌激素達到對LN 治療的目的［28］。對于活動期LN，由于雷公藤多甙不能快速發(fā)揮效應(yīng)，常與激素和免疫抑制劑等聯(lián)合使用。顏勝榮［29］發(fā)現(xiàn)，采用雷公藤多甙、潑尼松和環(huán)磷酰胺聯(lián)合治療難治性狼瘡，可有效地改善患者的腎功能，促進患者康復(fù)。這可能是由于應(yīng)用雷公藤之后減少了激素及環(huán)磷酰胺的用量，減少了藥物的嚴重不良反應(yīng)。一項回顧分析［30］發(fā)現(xiàn)，嗎替麥考酚酯短期聯(lián)合雷公藤多甙的疾病緩解率及達到緩解時間較單一免疫抑制明顯提高，證實了早期強化免疫抑制治療對LN可以更好地誘導(dǎo)緩解，且誘導(dǎo)緩解時間明顯縮短。

4 雷公藤多甙在DKD治療中的應(yīng)用

DKD 是一種常見的糖尿病微血管并發(fā)癥之一，已成為終末期腎病的主要原因之一。DKD 主要表現(xiàn)為腎小球硬化，導(dǎo)致大量蛋白尿、高血壓和繼發(fā)性腎功能損害。大量研究結(jié)果表明，雷公藤多甙在治療DKD 中可能不是降低患者的血糖，改善患者微血管損傷，而是通過抑制炎癥反應(yīng)、保護足細胞，減輕氧化應(yīng)激等對DKD 起到治療作用。雷公藤多甙在治療DKD 的藥理作用機制大致有以下幾個方面：①通過 下 調(diào)p38MAPK 和NF-κB p65 的表 達，調(diào)節(jié)MAPK/NF-κB 信號通路，抑制炎癥反應(yīng)，減輕腎小球硬化，延緩腎損傷，保護糖尿病患者腎臟［31］；②抑制腎組織Nod樣受體蛋白炎癥小體活性而改善足細胞上皮—間充質(zhì)轉(zhuǎn)分化，從而保護DKD 足細胞炎癥性損傷［32］；③有效降低DKD 大鼠腎臟氧化羰基蛋白和超氧化物歧化酶的活性［33］，從而減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)，對DKD起到治療作用。

在DKD 治療中，使用ACEI/ARB 阻斷腎素—血管緊張素系統(tǒng)仍然是推薦的主要治療手段［34］。但對于表現(xiàn)為大量蛋白尿患者上述治療可能是無效的，而聯(lián)合雷公藤多甙可減少蛋白尿，延緩腎臟病發(fā)展。在DKD Ⅳ期患者治療中發(fā)現(xiàn)雷公藤多甙聯(lián)合ACEI/ARB 治療優(yōu)于ACEI/ARB 單藥治療［35］。同樣一項關(guān)于ACEI/ARB 聯(lián)合雷公藤多甙對DKD 患者蛋白尿影響的META 分析中發(fā)現(xiàn)，ACEI/ARB 聯(lián)合雷公藤多甙可顯著降低24 小時尿蛋白排泄率和血清肌酐水平，且呈時間和劑量依賴性［36-37］。

綜上所述，腎小球疾病發(fā)病機制主要與異常的免疫反應(yīng)、炎癥反應(yīng)有關(guān)，免疫抑制劑和糖皮質(zhì)激素在腎小球疾病的治療中應(yīng)用非常廣泛，但二者又因不良反應(yīng)給不少患者帶來困擾。雷公藤多甙有顯著的免疫抑制、抗炎及類激素作用，在腎小球疾病的治療方面的確有明顯療效，但也因有一定的不良反應(yīng)限制了在臨床上的應(yīng)用。相信將來隨著研究的不斷深入，通過傳統(tǒng)的炮制、配伍或與西藥聯(lián)合等方法來減小雷公藤多甙的不良反應(yīng)，臨床應(yīng)用前景會更加廣闊。