N2期非小細胞肺癌的治療進展

王雨楠，曹云亮，胡威

遵義醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院胸部腫瘤科，貴州遵義 563003

肺癌是較常見的惡性腫瘤，亦是癌癥死亡的主要原因［1］。2020 年全球新發(fā)肺癌 220 萬，約占惡性腫瘤年新發(fā)病例的11.4%。非小細胞肺癌（NSCLC）約占肺癌的85%，1/3 患者初步確診時已為局部晚期NSCLC，5 年生存率僅13%～16%。其中，同側縱隔和（或）隆突下淋巴結轉移（N2）肺癌患者預后更差，手術切除后3年生存率僅9%［2］。根據(jù)指南推薦，術前新輔助放化療、單純手術治療、術后輔助放化療、免疫治療均是 N2 期 NSCLC 可選的治療方案［3］，但不同學者對該期患者的治療仍存在較大爭議。現(xiàn)對N2期NSCLC患者治療現(xiàn)狀綜述如下。

1 手術治療

手術切除為N2 期NSCLC 患者多學科綜合治療中的一個重要治療方案。2021 年中國臨床腫瘤學會指南指出，通過PET/CT、EBUS/EUS 或縱隔鏡淋巴結活檢對肺癌患者淋巴結進行分期，可以將進行手術治療的ⅢA 或ⅢB（T3N2M0）期 NSCLC 分為三類。①預期可根治性切除：臨床N2單站縱隔淋巴結非巨塊型轉移（淋巴結短徑＜2 cm），標準治療方案推薦手術切除聯(lián)合輔助化療、術后放療或根治性同步放化療。②預期可能切除，但存在不能完全切除的風險：臨床N2 多站縱隔淋巴結轉移，Ⅰ級推薦治療方案為根治性同步放化療。③預期無法進行根治性切除N2 期NSCLC：Ⅰ級推薦為根治性同步放化療，免疫治療作為同步放化療后鞏固治療的作用也得到了廣泛關注。

根據(jù) ROBINSON 等［4］N2 期疾病分類方法，不同風險分層表明了該期患者的異質(zhì)性。而Ⅲ期NSCLC 患者可能需要更廣泛的手術，包括袖式切除和局部侵犯的縱隔器官切除。手術方式及受累淋巴結數(shù)目、位置均是影響N2 期NSCLC 患者預后的重要因素［5］。其中，肺葉切除術是常用且較優(yōu)的手術方式，標準全肺切除術術后病死率為25%，擴大全肺切除術后病死率高達50%［6］。針對這組異質(zhì)性較大的群體，手術實際上是該期患者主要治療方法之一，但單純手術治療對術前臨床診斷為cN2 期患者的5年生存率不到10%，而在顯微鏡下證實的病理pN2期可完全切除患者的生存率達25%～30%，且顯微鏡下證實的pN2 期是pⅢA-N2 期NSCLC 患者的預后因素［7］。盡管隨著TNM 分期系統(tǒng)的更新和修訂，仍然把N2期歸為單一類別，單純手術并未能給該期患者帶來理想的生存率，反而是包括誘導治療在內(nèi)的綜合治療可以提高總生存（OS）率［8］。因此，針對該類患者需要結合不同的風險分層因素更深入地探討最佳多模式治療方案。

2 輔助放化療

研究表明，含鉑為基礎的術后輔助化療可提高NSCLC患者OS率；但即使腫瘤完全手術切除聯(lián)合化療，N2期NSCLC患者仍具有較高局部復發(fā)和遠處轉移的風險，因此術后放療（PORT）被廣泛應用于N2期 NSCLC 患 者［9］，而 對 于 R0 切 除 的 Ⅲ A-N2 期NSCLC 患者是否行術后放療目前尚無統(tǒng)一結論。ANITA 試驗表明，輔助化療聯(lián)合PORT 對于pN2 期NSCLC 患者獲益最大，5 年生存率達47.4%；而輔助化療5年生存率為34%，PORT 5年生存率為21.3%，單純手術5 年生存率僅16.6%，輔助化療聯(lián)合PORT使pN2期NSCLC患者生存獲益顯著提高［10］。

近兩年，一項基于我國人群行根治性切除和術后輔助放化療的pⅢA-N2 期NSCLC 患研究結果表明，PORT 組、對照組 3 年 OS 率為 85.7% 、85.0%，3年無病生存（DFS）率為44.8%、32.6%，兩組比較均無統(tǒng)計學差異，PORT并未提高OS率和DFS率，僅帶來局部無復發(fā)生存獲益。同樣，2020 年歐洲腫瘤內(nèi)科學會公布的歐洲首次評估PORT 治療完全性切除ⅢA-N2期NSCLC 患者的Lung ART 大樣本隨機對照前瞻性研究也得到相似結論。PORT 組較對照組不僅未帶來 OS 和 DFS 獲益（3 年 OS 率分別為 66.5%、68.5%，3 年DFS 率分別為47.1%、43.8%），反而帶來了更多與放療相關的3 或4 級心肺毒性和治療相關毒性，因此并不推薦 PORT 應用于 N2 期患者［11］。國內(nèi)學者朱曉霞等［12］對兩項前瞻性研究進行了循證評價，結果顯示我國研究數(shù)值與Lung ART 研究相比 ，PORT 組 3 年 、5 年 OS 率（85.7%、68.6% vs 66.5%、55.0%）、3 年、5 年DFS 率（44.8%、37.4% vs 47.1%、42.0%）優(yōu)于或不劣于Lung ART 研究，但對照組研究結果表明3年、5年OS率（85.0%、71.2%vs 68.5%、55.0%）優(yōu)于Lung ART研究，3年、5年DFS率（32.6%、24.6%vs 43.8%、39.0%）較Lung ART 研究差。造成這種差異可能的原因是我國研究入組為較高比例臨床未預見的N2期NSCLC患者，出現(xiàn)后續(xù)進展應用酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）治療的可能性存在不同。

3 新輔助放化療

部分學者認為，新輔助放療聯(lián)合化療能減輕ⅢA-N2期患者的腫瘤負荷，減少微轉移灶發(fā)生率，提高局部控制率，改善患者長期療效且不增加術后并發(fā)癥［13］。WGTOG 9903Ⅲ期臨床研究結果表明，接受了新輔助放化療與僅接受新輔助化療的ⅢA-N2期NSCLC患者比較，腫瘤分期降低者分別為40%和21%，新輔助放化療實現(xiàn)了更好的局部控制［2］。對SEER 數(shù)據(jù)庫2004-2012年ⅢA-N2期NSCLC患者研究結果表明，與術后放療相比，術前放療提高了患者肺癌的特異性生存及總生存，特別是T3、Ⅲ~Ⅳ級的患者［14］。

近期，SAKK 研究納入了 23 個中心ⅢA-N2 期NSCLC 患者，按1∶1 隨機分組為新輔助放化療組（44 Gy/33 f）和新輔助化療組，結果表明兩組OS 期（37.1 個月 vs 26.2 個月）和無進展生存（PFS）期（12.8 個月vs 11.6 個月）均無統(tǒng)計學差異。意向性分析顯示，兩組術后病理完全緩解（pCR）率、接受不同術式切除率和淋巴結降期率均相似，手術并發(fā)癥也未見明顯區(qū)別［15］。因此，在新輔助化療+手術的基礎上聯(lián)用中等劑量的放療并未給該期患者帶來局部控制和生存獲益，但既往已有前瞻性研究表明低劑量45 Gy 術前新輔助放療的安全性［16］。有研究者進行了一項回顧性隊列研究［17］，共納入216 例局部晚期NSCLC 患者，其中包含75%的N2 期患者。新輔助放化療組（60 Gy/2 Gy）較新輔助化療組（以卡鉑為基礎的化療方案）pCR率更高，進一步改善了局部控制效果，延長了OS 期［18］，且術后并發(fā)癥并未因放療劑量升高而增加，還縮短了放療完成的間隔時間。

4 靶向治療

RADIANTⅢ期多中心臨床試驗入組973例病理確診為ⅠB～ⅢA（N2）期R0切除的表皮生長因子受體（EGFR）基因突變NSCLC 患者，隨機分組后分析口服厄洛替尼對比安慰劑的療效，顯示兩組中位DFS 期分別為 50.5、48.2 個月（P=0.324）。在亞組分析161 例mEGFR 表達陽性的患者中，厄洛替尼組達到更長的中位DFS期（與對照組比較，46.4個月vs 28.5個月，P=0.034），但分層檢驗后該結果并無統(tǒng)計學差異［19］。我國一項發(fā)表于2018年的Ⅱ期EVAN多中心隨機臨床研究，納入102例根治性切除的EGFR基因突變陽性ⅢA 期NSCLC 患者，隨機分組為口服厄洛替尼組和長春瑞濱聯(lián)合化療組，結果表明輔助靶向治療組2年DFS率明顯優(yōu)于輔助化療組（81.4%vs 44.6%，P=0.005），3 年DFS 率同樣有統(tǒng)計學差異（54.2% vs 19.8%，P=0.046）。目前，該項目現(xiàn)已達到主要研究終點［20］，顯示靶向治療組與聯(lián)合化療組比較，中位 OS 期為 84.2 個月 vs 61.1 個月（HR：0.318，95%CI：72.0～97.6），5 年 OS 率為 84.8% vs 51.1%，靶向治療組毒性反應仍低于化療組。ADAURA研究［21］是一項奧希替尼治療EGFR 突變陽性、經(jīng)R0切除的ⅠB～ⅢA 期NSCLC 患者的全球Ⅲ期雙盲臨床試驗，其中，76%的ⅡA～ⅢA 期患者既往接受過鉑類輔助化療。結果表明在ⅡA～ⅢA 期患者中，奧希替尼組較安慰劑組明顯改善了中位DFS，使疾病復發(fā)或死亡風險降低了83%。最近發(fā)表的EVIDENCE研究［22］是基于中國人群的一項Ⅲ期多中心隨機臨床試驗，共入組322 例EGFR 突變型ⅡA～ⅢA 完全切除性NSCLC 患者，隨機分組為埃克替尼組和含鉑化療組，其中埃克替尼組N2期占比62%。結果顯示埃克替尼組顯著提高3 年DFS 率及顯著延長中位DFS期。由此，2020年CSCO指南已推薦奧希替尼和埃克替尼用于EGFR 突變陽性患者術后輔助EGFR-TKI靶向治療。

與術后輔助靶向治療不同的是，術前新輔助靶向治療可減輕腫瘤負荷及消除微轉移灶，從而降低患者臨床和病理分期，進而延長患者生存期［23］。ML2544 研究［24］為評估厄洛替尼在ⅢA-N2 期 NSCLC患者中的有效性和安全性，共入組19 例EGFR 突變陽性患者，接受了56 d 的厄洛替尼新輔助治療后73.7%的患者接受手術，對所有接受手術的患者根治性切除率達到92.9%。而大多數(shù)手術患者受益于術前新輔助靶向治療，根治性切除率為68.4%，病理降期率為21.1%，客觀緩解率為42.1%，疾病控制率為89.5%。接受厄洛替尼新輔助靶向治療患者的中位PFS期為51.6個月，OS期為51.6個月，3、4級不良反應發(fā)生率為15.8%。該項研究發(fā)現(xiàn)TP53作為生物標志物具有療效預測價值，可用于指導NSCLC 患者術前使用TKIs 進行新輔助治療。EMERGINGCTONG1103研究是針對中國患者的一項Ⅱ期多中心隨機臨床研究，共納入72例EGFR外顯子19或20突變的ⅢA-N2 期NSCLC 患者，顯示新輔助/輔助治療厄洛替尼較標準雙藥化療吉西他濱聯(lián)合順鉑（GC）能顯著改善PFS，但并未轉化成OS獲益。接受后續(xù)治療組、其他治療組、未接受后續(xù)治療組患者中位OS期分別為45.8、34.6、24.6個月。而厄洛替尼組中接受靶向治療、接受其他治療、未接受任何治療患者中位OS期顯著提高（46.4個月vs 42.2個月vs 24.6個月，P=0.021）。GC組中接受靶向治療、接受其他治療、未接受任何治療患者中位OS 期顯著提高（42.6 個月vs 30.1 個月 vs 24.6 個月，P=0.130）。厄洛替尼組EGFR-TKI 患者的緩解率為53.3%，疾病控制率為93.3%，中位PFS期為10.9個月，中位進展后生存期為21.9個月。隨訪期間厄洛替尼組無嚴重不良事件發(fā)生。

5 免疫治療

腫瘤免疫療是通過機體免疫系統(tǒng)進一步控制和清除腫瘤微小殘留病灶從而抑制腫瘤生長的一種治療手段；將有效且耐受的免疫治療作為不可切除的Ⅲ期NSCLC 維持治療的一部分，是改善整體治療結果的一種潛在方法。既往研究表明MUC1在NSCLC中過度表達和異常糖基化，對腫瘤細胞的增殖、生長起到重要作用［25］。Tecemotide（L-BLP25）是一種MUC1抗原特異性免疫療法，能夠在MUC1轉基因小鼠模型和患者中誘導T 細胞對MUC1 的反應。國際隨機雙盲Ⅲ期臨床試驗START 研究［26］納入已接受同步序貫放化療之后獲得疾病穩(wěn)定或緩解的1 513例不可切除Ⅲ期NSCLC 患者，按1∶2 隨機分組至Tecemotide組和安慰劑組。顯示Tecemotide組、安慰劑組中位OS 期分別為25.6、22.3 個月，差異無統(tǒng)計學意義。在接受同步放化療的538 例患者中，免疫治療組較安慰劑組中位OS 期顯著延長（30.8 個月vs 20.6 個月，P=0.016），但在既往接受序貫放化療的患者中兩組OS比較無統(tǒng)計學差異。日本一項Ⅰ、Ⅱ期臨床研究［27］同樣納入既往已接受同步放化療、病情無進展、不可切除的172例Ⅲ期NSCLC患者，結果表明Tecemotide 組較安慰劑組并未在同步放化療的患者中帶來OS獲益。樣本量大小、不同滴度的生物標志物可溶性MUC1、抗核抗體以及種族差異可能是造成這兩項研究差異的原因。PACIFIC 研究［28］基于阻斷程序性細胞死亡-配體1（PD-L1）與程序性細胞死亡蛋白1（PD-1）相互作用的Durvalumab 免疫治療組相對于安慰劑組，不僅給同步放化療的Ⅲ期NSCLC 患者帶來了 OS 獲益（1 年 OS 率：66.3% vs 55.6%，P=0.003），還顯著延長了PFS 期（16.8個月vs 5.6個月，P＜0.001）。至此，Durvalumab 被批準用于含鉑類放化療后不可手術切除且病情無進展的局部晚期NSCLC患者的維持治療。

PD-1蛋白免疫抑制通路的抗體在晚期NSCLC中可釋放抗腫瘤免疫，導致腫瘤消退，從而提高生存率。Check-Mate 159 研究［29］共納入 21 例初治可切除的ⅠA～ⅢA期NSCLC患者，ⅢA-N2期占33%，術前予2個療程Nivolumab 新輔助治療，第4 周行手術。其中20例接受根治性手術切除的患者有9例患者病理學顯著緩解，18 個月無復發(fā)生存率為73%。Check-Mate-816研究入組284例ⅠB～ⅢA期可切除NSCLC患者，64%的患者為ⅢA 期，對比分析Nivolumab 聯(lián)合化療和單純化療的新輔助療效。表明Nivolumab 聯(lián)合化療組對比單純化療組最終手術率為83%vs 75%，根治性手術切除率為83%vs 78%，殘余存活腫瘤細胞區(qū)域降低近7 倍，顯著改善了pCR。Nivolumab 聯(lián)合化療并未增加手術相關不良反應，并且提高了手術率和切除率，可用于該期患者新輔助治療。

綜上所述，N2 期NSCLC 患者手術治療、放療和化療等傳統(tǒng)治療方式的聯(lián)合應用效果尚無定論，最佳多模式聯(lián)合治療方式也存在較大爭議。但靶向治療、免疫治療等新型治療方式在多項大型前瞻性N2期NSCLC 患者臨床研究中已開始進行相關探索并取得良好效果，期待靶向治療和免疫治療等新型治療方式與傳統(tǒng)治療模式的完美聯(lián)合，未來可以為N2期NSCLC患者提供更有效的治療。