聚癸二酸甘油酯支架在生物醫學工程領域中應用的研究進展

李穎，金振偉 ，劉騰，張葛，楊曉英，馬迎春

1 山東第一醫科大學（山東省醫學科學院）研究生部，濟南 250117；2 山東第一醫科大學第一附屬醫院（山東省千佛山醫院）婦科；3 濰坊醫學院臨床醫學院

組織工程是一門以細胞生物學和材料科學相結合的新興學科。組織工程的核心是建立細胞或生物活性分子與生物材料的三維空間復合體，通過該復合體促進組織修復或再生［1］。組織工程的三要素包括支架材料、種子細胞和生物活性分子。理想的支架材料應具備以下條件［2］：①具有組織適配的機械彈性，能夠在不壓迫周圍環境的同時，維持和恢復軟組織的各種變形；②能夠促進細胞增殖、黏附、遷移、浸潤等，為組織修復提供平臺；③具有良好的表面降解特性，在降解過程中仍保持支架的完整性，并且對周圍組織無明顯的炎癥刺激；④最小的免疫原性。聚癸二酸甘油酯（PGS）是一種由甘油和癸二酸縮聚而成的人工合成高分子材料［3］，因其具有彈性、生物降解性以及生物相容性等優良特性，成為近年來生物醫學工程領域研究的熱點材料。目前，PGS 支架已被美國FDA批準用于醫療用途［4］，如軟組織修復、骨損傷修復、藥物輸送等。本文結合文獻就PGS 支架在生物醫學工程領域中應用的研究進展作一綜述。

1 PGS支架特性

1.1 彈性 良好的生物醫學工程支架須具有與組織器官相匹配的彈性模量，從而允許支架在人體動態環境中支撐和修復軟組織，并且不會產生明顯的機械刺激作用。有研究報道，在機械循環壓縮狀態下，PGS支架在干濕環境中均表現出優異的抗疲勞性能，即對機械壓力具有顯著回彈能力，即使經過1 000次機械循環后，支架結構仍能恢復至初始的幾何形狀，這可能與其共價交聯的三維卷曲網絡結構中羥基的交聯和氫鍵的相互作用有關［3］。SENCADAS等［5］研究發現，即使經過 56 d 降解測試，PGS 支架仍然能夠保持原有的幾何形狀和力學性能。此外，生物醫學工程領域還能通過不同固化條件和結構來調節支架的性能，生產出具有與組織相匹配的一定彈性范圍的PGS材料［6］。

1.2 生物降解性 具備生物降解特性的支架在植入后一段時間內可充分發揮機械性支撐作用，之后支架緩慢降解，經新陳代謝后被吸收或排出體外［7］，無需再次施行外科手術將其移出。因此，具備生物降解特性的支架是最理想的生物醫學支架。WANG等［3］研究發現，不同于其他生物可降解材料降解后期快速失重，PGS具有表面降解特性，這一特性使其在降解過程中依然保持支架的完整性，對于組織植入物、藥物輸送裝置和體內傳感器的穩定性具有重要作用。文獻報道，PGS 完全降解時間為 58～60 d［8-9］。有研究報道，在體外培養基中PGS 支架前7 天可降解20%，隨后降解速率逐漸降低［4］，而降解至第28天時 PGS 支架質量損失 19.1%～52.3%［10］。另外，有研究還發現通過控制孔隙參數和PGS 涂覆量，能夠調節支架的降解速率，從而實現支架的多級降解速率和控釋速率［11］。

1.3 生物相容性 生物相容性是醫用材料支架研發過程中優先考慮的特性，以求達到支架在生物體內安全無毒害，同時促進組織功能恢復的需求。PGS 支架自問世以來，在體內外研究中均展現出了良好的生物相容性，直接表現為穩定的細胞增殖能力。與膠原、聚乳酸-羥基乙酸共聚物（PLGA）等運載支架相比，在PGS 支架上培養的細胞增殖能力最強［12］。不僅如此，有研究還證實PGS 支架在植入和降解過程中對組織的炎癥反應極低。SUNDBACK等［9］研究表明，PGS 與 PLGA 支架在降解早期對組織的反應基本相似，但降解后期PLGA 可出現快速減重且炎癥反應激增，而PGS 支架表現出對組織炎癥反應持續降低的趨勢。

2 PGS支架在生物醫學領域中的應用

PGS最初以甘油和癸二酸為單體通過熔融縮聚制得［3］。近年來，有研究基于其良好的特性，通過優化改性制備具有功能和特性更加豐富的PGS復合材料［13-14］，如通過溶劑澆鑄/顆粒浸出法制備出多孔PGS 膜、通過靜電紡絲法獲得了與天然纖維細胞外基質相似的纖維形態、在水凝膠中加入PGS 構建了立體三維網絡結構以及通過冷凍干燥法構建了高度互聯的多孔支架等。這些PGS復合支架在軟組織修復、骨損傷修復、藥物輸送以及預防組織粘連等方面表現出了廣闊的應用價值。

2.1 軟組織修復 PGS 最先作為一種堅韌的可生物降解的彈性體被提出。機體的重要器官柔軟、富有彈性且代謝率高，若彈性支架具有與之相匹配的力學性能和傳質速率，便可提供良好的微環境，從而促進組織結構的發展［3］。基于上述PGS 支架的良好性能，經過漫長歲月探索，大量研究開始集中于挖掘PGS 在軟組織修復和重建等方面的潛力，包括心臟組織工程、血管重建、神經修復及皮膚再生等四個領域。

2.1.1 心臟組織工程 心肌梗死、心力衰竭等心血管疾病能夠造成心肌細胞不可逆性損傷，嚴重威脅人類健康。基于人工合成的高分子材料在心臟組織工程中的應用已被廣泛研究，旨在研發細胞支架結構以誘導心臟組織修復。目前，心臟組織工程支架的主要制備方法是靜電紡絲法，其生產出的纖維墊表現出與天然纖維基質相似的高比表面積和高孔隙率。PGS 預聚體可以熔融或溶解于多種溶劑中，生產加工簡便，且具有良好的綜合性能，故PGS被廣泛用于心臟組織工程的研究。RAI等［15］研究設計出了一種PGS基質，并將其應用于心臟補片，該補片可以將健康的心肌細胞輸送到受損的梗死心肌，還可以為梗死的心室提供機械支持。PARK 等［16］將 PGS 多層支架與心肌細胞結合，構建出了具有收縮功能的心臟組織工程支架。REKABGARDAN 等［17］則設計了一種由PGS 和聚氨酯（PU）組成的新型雙層支架（一層是電紡純PU 層，另一層是電紡PGS/PU 層），并證實雙層PGS/PU-PU 纖維支架具有促進間充質干細胞分化的潛力。FLAIG 等［18］觀察到種植在聚乳酸（PLA）/PGS 復合支架上的心肌細胞與天然組織具有相似的形態，可誘導心臟新生血管形成，且未出現明顯的炎癥反應和異物巨細胞反應。上述研究表明，PGS 支架能夠為心肌修復和心臟構建輸送細胞并提供機械支持，為組織工程用于心血管疾病治療提供了新的思路。

2.1.2 血管重建 血管移植是治療血管閉塞的有效方法。組織工程學致力于改進原位血管移植物設計，以達到支架降解與組織再生相匹配的目的。PGS 因具有良好的生物相容性和抗凝血性能，可用于研究內皮細胞和其他細胞在復雜血管組織修復再生中的作用。JIANG 等［19］制備了一種負載干細胞的PGS 血管支架，并證實這一支架能夠為胚胎干細胞（ESCs）分化以及促進ESCs 來源的血管前體細胞向內皮細胞分化提供誘導底物；在傷口愈合的小鼠模型中，該支架中的內皮細胞能夠直接促進損傷部位的血運重建和血液灌流。經過氧等離子體改性的PGS/PLA 復合支架的力學性能與天然血管相似，并可促進靜脈內皮細胞增殖和黏附。BELLANI 等［20］基于PGS/聚乙烯醇電紡支架制備了形狀可定制（管狀、Y 形毛細管）、直徑可控的可縫合管狀支架，并將其整合到宿主血管中，為組織構建體提供即時血流。此外，通過激光飛秒燒蝕的方法在支架管壁上加工直徑約為100μm的孔道網絡，并將成骨細胞和內皮細胞共同種植于支架上構建了成骨細胞模型。SAMOURIDES 等［10］研究認為，PGS 支架的多孔結構為細胞附著提供了可行性，并發現支架負載細胞的代謝活性隨著時間的推移而增加；進一步通過雞胚絨毛尿囊膜試驗證實，PGS 支架具有促進組織快速生長和多孔支架內新血管形成的作用。FU 等［21］研究證實，PGS 多孔人工血管在體內降解后可轉化為自體血管管道，并發現PGS 及其衍生物在植入大鼠頸總動脈模型第4～12 周的時間窗口內血管管道更靠近動脈。進一步研究證實，在大鼠腹主動脈和頸動脈中聚己內酯（PCL）/PGS 多孔血管移植物具有良好的動脈循環性能［22］。PGS因可誘導血管內皮細胞分化、促進損傷區域血管重建以及具有與天然血管相似的力學性能，被認為是一種適合血管組織工程的候選材料，而且這種促進血管重建的作用被認為可用于機體各種組織和器官。

2.1.3 神經修復 周圍神經損傷常造成神經支配區域的感覺和運動障礙，嚴重影響患者生活質量。臨床上多采用自體或異體神經移植來修復局部神經缺損，但對于大段或多發神經損傷，療效堪憂。PGS支架因具有良好的三維空間結構，有利于神經元和神經膠質細胞附著和遷移，又因具有良好的生物相容性和生物降解性，能夠最大限度地避免對新生神經的壓迫和炎癥刺激，而被廣泛用于神經組織工程領域的研究。APSITE 等［23］制備了一種基于 PGS 的纖維雙層支架（單軸排列的PCL-PGS 和隨機排列的甲基丙烯酸化透明質酸），并發現其在水溶液中浸泡后立即形成管狀結構，經過4周的降解后，該支架仍能呈現出穩定的自折疊渦卷狀結構，同時神經細胞在該支架中培養7 d 后表現出較高的增殖和黏附能力。SINGH等［24］研究了甲基丙烯酸化PGS支架在小鼠神經再生中的作用，證實這一支架能夠促進軸突再生和定向生長，且并不增加神經病理性疼痛等不良反應。因此，PGS 支架不僅可為神經修復提供良好的機械支持，還能促進神經軸突再生和神經通路重建，是一種應用前景廣闊的神經組織工程材料。

2.1.4 皮膚再生 皮膚是人體最大的器官。嚴重的皮膚創傷或缺失，可導致體液丟失過多，將會面臨休克、創面或全身感染等嚴重并發癥。組織工程皮膚替代物和先進的生物材料傷口敷料在治療各種皮膚缺損方面顯示出了巨大優勢。PGS因具有良好的生物相容性，能夠避免移植后免疫排斥反應。另外，PGS具有適當的親水界面，可促進細胞增殖和黏附；最重要的是PGS 具有可生物降解的性能，能夠與天然皮膚結構融合，從而保證后續新生皮膚的水分、養分傳輸。KEIROUZ 等［25］基于 PGS 研發了一種疏水性和親水性可調控的電紡墊，并發現在該纖維電紡墊上成纖維細胞增殖和黏附能力逐漸增強。ZHAO等［26］則基于PGS研發了一種可注射的水凝膠黏合劑用于治療多重耐藥細菌感染的全層皮膚創面，結果發現該凝膠合劑不僅具有快速的形狀適應能力，能夠迅速促進傷口愈合，還具有對創面止血和消炎作用。因此，PGS 不僅可為皮膚創面愈合和皮膚再生提供良好的平臺，還能用于預防皮膚創面感染研究，在皮膚組織工程領域中具有較高的應用價值。

2.2 骨損傷修復 雖然骨骼具有一定的自我修復能力，但大段骨缺損一般無法自我修復，通常依靠生物材料來輔助修復。PGS支架具備良好的生物降解特性及與骨組織相似的疏松多孔結構，被廣泛用于骨缺損修復的研究。LIU 等［27］將快速降解的 PGS 與緩慢降解的PCL共混獲得了一種新型生物降解彈性體，并證實該彈性體具有多孔微結構，負載的種子細胞能夠在該彈性體上黏附并增殖。LIANG 等［28］制備了攜帶血管內皮生長因子模擬肽的PGS仿骨多孔支架，該仿骨多孔支架具有促進細胞滲透和組織血管化的能力。此外，PGS 還被用于軟骨組織的再生修復。XUAN 等［29］制備了聚（1，3-丙二醇甘油酯）/PGS/生物活性核蛋白（KGN）三元支架，PGS 良好的彈性為該三元支架提供了形狀記憶能力，而KGN 在無需外源性生長因子和種子細胞的前提下即能夠有效地促進BMSCs 體外成軟骨分化和體內軟骨再生。有研究報道，同軸PGS-KGN/PCL 納米纖維具有可控且持久的 KGN 釋放能力［30］。總之，PGS 為骨缺損修復提供了多孔微結構并能促進細胞增殖和生長因子釋放，是一種良好的骨與軟骨再生候選材料。

2.3 藥物輸送 理想的可控釋藥物輸送系統能夠以預定的速度和周期，將適量的藥物輸送至機體病變區域，而且不會影響機體正常組織。PGS 支架在動態機械環境中具有良好的彈性、穩定的表面降解特性以及3D分層多孔網絡結構，使其在生物體內的質量交換和細胞間通信成為可能。藥物輸送系統最常用于傷口愈合領域。SHIRAZAKI 等［31］采用靜電紡絲法制備了新型環丙沙星緩釋明膠/PGS膜，這一復合生物膜能夠以適當的速率輸送抗生素，從而防治皮膚傷口感染，有望成為一種可降解的創面敷料膜。此外，PGS支架還可用于治療牙周病、腫瘤或眼部疾病，藥物與PGS 復合材料支架的吸附機制主要與支架結構界面氫鍵的形成有關。TIRGAR 等［32］研究發現，甲硝唑在PGS-U/納米生物復合材料中的釋放規律符合菲克定律中的分子擴散過程，這種納米復合材料類似于負載抗生素的軟組織，在口腔疾病防治中具有潛在的應用價值。LOUAGE等［33］將紫杉醇和氟苯達唑兩種抗腫瘤藥物包裹在PGS 顆粒中，該顆粒可實現化療藥物的定點適量釋放，能夠顯著降低腫瘤細胞的存活率，并極大地減少化療藥物對機體的毒副作用。CHEGINI 等［34］采用去溶劑化法制備了負載舒尼替尼的PGS/明膠納米粒子，這一納米粒子具有良好的生物相容性和釋藥能力，能夠用于治療糖尿病視網膜病變。因此，負載各種藥物的PGS生物膜或納米粒子是一種穩定可控的藥物釋放系統，具有廣闊的應用前景。

2.4 預防組織粘連 組織粘連是術后常見的并發癥之一，對其防治一直是臨床上的難點。PGS 作為一種生物降解高分子材料在預防術后組織粘連方面具有明顯優勢：①PGS 良好的彈性可在人體動態環境中通過物理屏障作用隔離創面，預防粘連發生，并且不會對組織產生明顯的機械刺激；②PGS 支架的3D 分層多孔微結構使其成為良好的載體，可以促進細胞增殖，修復受損創面；③PGS支架在充分發揮功能后能夠自我降解，并且其降解產物對機體無明顯炎癥刺激。

術后腹膜粘連可引起慢性腹痛、女性不孕甚至腸梗阻等并發癥，嚴重影響患者生活質量。目前，預防術后腹膜粘連通常采用固體屏障、水凝膠膜，但二者均存在降解性差、效果不穩定及難以操控等缺陷。PRYOR 等［8］研究證實，PGS 膜可明顯降低術后腹膜粘連的發生率，在PGS 膜植入動物體內第8 周時已大部分被吸收。宮腔粘連是婦科常見的子宮內膜損傷性疾病，中重度宮腔粘連即使經過手術治療，術后粘連復發率仍為20%～62.5%［35］。宮內節育器、球囊、透明質酸鈉等是目前臨床上常用的物理屏障材料，但存在感染、壓迫內膜、留置時間較短等缺陷。XIAO 等［12］構建了一種負載骨髓間充質干細胞的PGS 支架，該支架具有預防宮腔粘連并促進內膜修復的作用。因此，PGS 支架在預防組織粘連方面亦具有廣闊的應用前景。

綜上所述，PGS支架具有良好的機械彈性、獨特的表面生物降解性和廣泛的生物相容性等特性，在軟組織修復、骨組織再生、藥物輸送及預防組織粘連等方面具有廣泛的應用前景，是組織工程學的理想候選材料。然而，PGS支架真正步入臨床實踐之前，其組織適配能力、生物降解速率、支架運載能力及是否存在感染等不良反應需要進行精準評估，從而為其在組織工程與再生醫學方面的臨床應用開辟新的篇章。