1例選擇性IgA缺乏癥合并繼發性嗜酸性粒細胞增多癥并發耶氏肺孢子菌肺炎的臨床分析

楊蘇芹，余貽漢，尹琴，楊潔，張繼先

1 湖北中醫藥大學第一臨床學院，武漢 430065；2 湖北省中西醫結合醫院呼吸內科

耶氏肺孢子菌肺炎（PJP）是由耶氏肺孢子菌引起的一種機會感染性疾病，常見于人免疫缺陷病毒1 型（HIV-1）感染者，其發病率與病死率均較高［1］。在非HIV 感染的免疫抑制人群中也可并發PJP，如腫瘤、器官移植及其他長期反復應用糖皮質激素聯合免疫抑制劑的患者［2］。而且非HIV 感染的PJP 患者病程進展更快，難以及時正確診斷，可能導致嚴重的呼吸衰竭，患者預后不良［3］。本研究對1例選擇性IgA 缺乏癥（SIgAD）合并繼發性嗜酸性粒細胞增多癥并發PJP 患者的臨床資料進行總結，并復習相關文獻，以提高臨床醫生對長期應用激素或免疫抑制劑患者并發PJP的重視。現報告如下。

1 臨床資料

患者男，75歲，因“腹痛乏力1周”于2021年6月5 日收入我院腎內科。患者1 周前無明顯誘因出現腹痛、乏力、納差，間斷反酸，體溫不詳，活動后稍喘息，無心慌胸悶、惡心嘔吐、腹瀉。入院第2 天突發惡寒、發熱，胸部CT 示雙肺多發散在磨玻璃影（OSID 碼圖1），請我科會診后轉入呼吸內科。患者自發病以來，食欲睡眠欠佳，既往有高血壓病史，居住于血吸蟲疫區，有血吸蟲病史。患者2 個月半前（3月21日）無明顯誘因出現腹瀉，就診于當地醫院，查血常規：白細胞計數（WBC）13.5×109/L、紅細胞計數（RBC）3.38×1012/L、血紅蛋白（Hb）99 g/L、中性粒細胞計數（NE）9.4×109/L、嗜酸性粒細胞計數（Eos）2.56×109/L，腎功能相關指標：血肌酐（Cr）693.5μmol/L、尿素氮（BUN）23.96 mmol/L、免疫球蛋白IgA<0.03 g/L，于3 月30 日行血液透析、抗感、抗炎等治療。隨后Cr 下降至425.0 μmol/L，血常規示Eos 上升至5.03×109/L。為進一步診治于4 月13 日轉診至武漢某教學醫院，復查血常規：WBC 14.75×109/L、RBC 3.13×1012/L、Hb 95 g/L、NE 7.55×109/L、Eos 5.00×109/L，腎功能相關指標：Cr 499 μmol/L、BUN 14.77 mmol/L；診斷為“慢性腎臟病5 期（急性加重期）、腎性貧血、繼發性嗜酸性粒細胞增多癥、血吸蟲腸病”，予以血液透析、激素（地塞米松5 mg/d，5 d 后改服醋酸潑尼松龍片25 mg/d）及對癥支持治療，4月23號病情好轉出院，出院后口服醋酸潑尼松龍片20 mg/d（1 個月后減至15 mg/d，1 個半月后減至10 mg/d）直至6月5日。

轉入我科查體：體溫38.3 ℃，脈搏83 次/分，呼吸20 次/分，血壓177/102 mmHg；全身淺表淋巴結未及腫大，雙肺呼吸音稍粗，未聞及明顯干濕啰音；心率83 次/分，律齊，各瓣膜區未聞及明顯病理性雜音；腹軟，劍突下輕壓痛，無明顯反跳痛，肝脾肋下未及，雙腎區無明顯叩痛，雙下肢無水腫。入院后復查新型冠狀病毒核酸檢測陰性，血常規：WBC 6.5×109/L、RBC 2.85×1012/L，Hb 88g/L、NE 73.7%、血小板計數（PLT）130×109/L，C反應蛋白（CRP）22.03 mg/L，生化檢查相關指標：Cr 251.9 μmol/L、BUN 10.28 mmol/L、白蛋白（Alb）32 g/L、其他正常，尿常規正常；呼吸道病原體抗原陰性，免疫球蛋白IgA 0.259 g/L，IgE、IgG 和IgM 均正常，抗中性粒細胞胞質抗體（AN?CA）、風濕全套和補體均正常、糞寄生蟲鏡檢陰性。血氣分析相關指標：pH 7.49，二氧化碳分壓（PCO2）33.00 mmHg，血 氧 分 壓（PO）266.00 mmHg，HCO3?26.30，鈉132.0 mmol/L。淋巴細胞亞群相關指標：淋巴細胞計數1 233.00/μL、CD8+計數106.00/μL、CD4+計數721.00/μL、CD4+/CD8+6.82。腹部CT 檢查結果顯示膽囊泥沙樣結石、膽總管下段結石可能，雙腎囊腫，直腸腸壁高密度影，血吸蟲腸病可能。6 月9 日行支氣管鏡檢查示雙側支氣管黏膜充血水腫，管腔內見較多膿性分泌物；于右下葉外后基底段行經纖維支氣管鏡肺活檢術（TBLB），病理結果顯示散在炎癥細胞浸潤，間質膠原纖維增生，六胺銀染色陰性，肺泡灌洗液（BALF）抗酸染色及弱抗酸染色均陰性，灌洗液培養陰性。復查胸部CT（OSID 碼圖2）顯示較前略有進展。6 月11 日BALF 宏基因組二代高通量測序結果顯示耶氏肺孢子菌，BALF-GM試驗為陰性、BALF 中X-pet 結果陰性。診斷為“PJP并細菌感染、慢性腎衰竭Ⅳ期、繼發性嗜酸性粒細胞增多、選擇性IgA 缺乏癥”。入院時給予莫西沙星0.4 g/d 靜脈滴注，同時護腎對癥支持治療，患者仍反復發熱，體溫35.8～39.6 ℃，伴畏寒、全身乏力、胸悶，偶有咳嗽、喘氣、氣短、呼吸困難。6月11日開始加用復方磺胺甲噁唑片（TMP/SMZ 0.48 g，3 次/天）、碳酸氫鈉（1 g，3 次/天）口服，以及卡泊芬凈（70 mg，1 次/天）、甲潑尼龍（40 mg，1 次/天）、哌拉西林鈉他唑巴坦鈉（4.5 g，1 次/天）靜脈滴注治療6 d 后，患者體溫降至36.6 ℃。后持續5 d 未再發熱，咳嗽氣短較前好轉，復查Cr（198.8μmol/L）較前無明顯升高，TMP/SMZ加量為（早0.96 g、中0.48 g、晚0.96 g）。6 月23 日復查胸部CT 顯示右肺上葉部分病灶吸收好轉（OSID 碼圖3），復查Cr（252.4 μmol/L）較前有所升高，調整TMP/SMZ 用量（0.48 g、3次/天）。患者自覺癥狀較前好轉，要求出院，于6 月25日出院。目前電話隨訪無不適。

2 討論

SIgAD 是常見的原發性免疫缺陷病，目前關于SIgAD 的相關文獻比較少。有5 篇病例報道有較完整的相關資料，其中男4 例、女1 例，年齡0～87 歲，臨床癥狀以咳嗽、呼吸困難、發熱為主，影像學改變以磨玻璃影以及肺實變為主要表現，多數患者在發病前使用了激素或免疫抑制劑，2 例死亡，其余患者后續癥狀均好轉［4-8］。雖然大多數SIgAD 患者是沒有明顯臨床癥狀的，但仍有部分患者存在不同的臨床并發癥，如肺部感染、過敏、自身免疫性疾病、胃腸道功能紊亂和惡性腫瘤等［9］。SIgAD的診斷標準為：①血清IgA<0.07 g/L；②患者年齡>4 歲；③血清IgG和IgM 處于正常水平；④排除繼發性低丙球蛋白血癥［10］。本例患者是符合SIgAD 診斷的，患者本身存在免疫缺陷，發生機會性感染的風險較大。

嗜酸性粒細胞增多癥被定義為外周血中嗜酸性粒細胞計數>0.5×109/L，當外周血兩次檢查（間隔時間>1 個月）嗜酸性粒細胞計數>1.5×109/L 時被定義為高嗜酸性粒細胞增多癥，可分為遺傳性（家族性）、繼發性（反應性）、原發性（克隆性）和意義未定（特發性）四大類。遺傳性高嗜酸性粒細胞增多癥呈家族聚集，原發性起源于血液腫瘤克隆，特發性是指查不到原發或繼發原因的，繼發性的原因有很多，包括過敏性疾病、皮膚病（非過敏性）、藥物、感染性疾病、胃腸道疾病、脈管炎、風濕病、呼吸道疾病、腫瘤、其他（慢性移植物抗宿主病、Gleich 病）等［11］。本例患者無風濕免疫性疾病、哮喘、血液病史，無嗜酸性粒細胞增多癥家族史，結合患者有血吸蟲病史基礎，血清IgE 升高，提示為繼發性嗜酸性粒細胞增多癥。繼發性嗜酸性粒細胞增多癥主要是針對原發病因進行治療，由于患者IgE 升高，考慮是過敏引起的，于是采用糖皮質激素進行治療，并維持了1.5 個月。大劑量應用糖皮質激素可抑制淋巴細胞增殖分化，使機體的免疫功能下降，清除病原體的能力減弱［12］。患者本身存在SIgAD，再加上服用糖皮質激素抑制了免疫功能，使得患者免疫功能低下，大大增加了機會性感染的風險。

耶氏肺孢子菌是以包囊和滋養體形式存在的一種真菌，通過空氣或飛沫傳播，正常人群可以通過細胞免疫清除耶氏肺孢子菌，并不會發病；而一旦宿主免疫功能降低，無法清除的耶氏肺孢子菌就會導致PJP 的發生［13］。近年來，隨著化療、器官移植、免疫抑制劑及糖皮質激素的應用，PJP 在非HIV 人群中的發病率日益升高，且病死率高于HIV 患者［14］。絕對外周淋巴細胞減少、高劑量糖皮質激素與其他免疫抑制劑聯合使用以及伴隨的肺部疾病均是PJP 發展的有力預測因素，而且非HIV 患者并發PJP 后的預后較差，診斷敏感度較低［15］。在HIV 感染的患者中，其并發PJP 的起病較緩慢，表現為亞急性，由低熱、干咳等輕癥發展到呼吸困難、低氧血癥、影像學發現雙肺典型征象的過程較長，通常需要3～4 周；而在非HIV 患者中，PJP 呈急性病程，進展非常迅速，早期肺部陽性體征及影像學表現并不明顯［16］。

PJP 的診斷方法有病原學檢驗、分子生物學檢測、血清學檢測以及宏基因組高通量測序等。病原學檢驗中臨床常用的標本有誘導痰、BALF 及肺組織活檢，但是非HIV 人群大多耶氏肺孢子菌負荷量較低，傳統涂片鏡檢法敏感度低，所以BALF 是首選的臨床標本。分子生物學檢測是診斷PJP 的一種可靠方法，具有較高的敏感度和特異度，但難以區分定植和活動性感染［17］。近年來隨著分子檢測技術的飛速發展，宏基因組二代高通量測序以其通量高、速度快、準確率高而被廣泛應用于臨床，尤其在各種感染性疾病的病原體檢測方面具有顯著優勢［18］。本例患者發病早期考慮是肺部細菌感染，采用傳統檢測手段進行BALF 涂片、六胺銀染色及培養均顯示陰性，未能檢測出耶氏肺孢子菌，給臨床早期診治帶來一定困難。后經BALF 宏基因組二代高通量測序檢出耶氏肺孢子菌序列數為37，提示其菌量負荷低，常規檢查手段難以發現，說明宏基因組二代高通量測序對于明確PJP 診斷更敏感。目前TMP/SMZ 作為非HIV 患者并發PJP 的一線治療藥物，標準療程為3 周，輕癥感染者至少應用2 周。對于不耐受一線藥物者，可考慮伯氨喹和克林霉素聯合方案［19］。另外，吳亮等［20］研究發現，PJP 患者的支氣管鏡下表現主要為輕到中度充血，無明顯水腫，管腔內有少量以透明、泡沫樣為主的分泌物。本例患者氣管鏡下有較多黃白色濃痰，且CRP 及中性粒細胞占比均比較高，考慮合并細菌感染，故本例在抗耶氏肺孢子菌治療的基礎上加用了抗生素。

綜上所述，對于長期應用糖皮質激素的非HIV患者應當警惕PJP 的發生，當患者出現發熱、咳嗽、肺部磨玻璃影等情況時，應盡早進行相關檢測以排除PJP，做到早確診、早治療，以提高患者生存率。