1例以心律失常伴心力衰竭為首發癥狀的遺傳型轉甲狀腺素蛋白淀粉樣變心肌病診斷與治療

米柯霖，曹新冉，苑海濤，，孫永樂

1 山東大學臨床醫學院，濟南 250100；2 山東省立醫院心內科

淀粉樣變心肌病（CM）是一種由淀粉樣纖維沉積在心肌細胞外而引起的嚴重進行性浸潤性疾病［1］。該病起病隱匿，早期常無特異性癥狀，如果臨床醫生對該病認識不足則會導致誤診或漏診。CM患者明確診斷時多已進入終末期，常并發心力衰竭（簡稱心衰）、心絞痛、心律失常等，治療難度大，預后差，確診后的中位生存期僅為6個月［2-3］。臨床上CM大多數（>95%）由輕鏈淀粉樣變性（AL 型）或轉甲狀腺素蛋白淀粉樣變性（ATTR 型）引起，僅少數由血清淀粉樣蛋白A 淀粉樣變性（AA 型）和載脂蛋白A1淀粉樣變性（ApoA-1 型）引起［4-6］。本研究對1 例以心律失常伴心衰為首發癥狀的遺傳型轉甲狀腺素蛋白淀粉樣變心肌病（ATTR-CM）患者的臨床資料進行回顧性分析，同時復習相關文獻，對本病的診斷要點、鑒別要點及治療原則等進行探討，為臨床醫師提高對該病的認識提供依據。

1 臨床資料

患者女，75歲，因“發作性胸悶、憋喘、氣短6年，加重14 d”收入院，既往白內障病史。患者6 年前活動時出現胸悶、憋喘、氣短，無胸痛及肩臂不適，無惡心嘔吐，無咳嗽和發熱；曾在當地醫院以“心衰、心房顫動”住院，給予藥物治療后好轉出院，長期規律服用托拉塞米、匹伐他汀鈣、華法林、地高辛、比索洛爾、氯化鉀緩釋片等。患者近14 d出現胸悶、憋氣癥狀加重，活動耐量明顯下降，為進一步診治于2021年5 月26 日以“心肌病”收入山東省立醫院心內科。查體：體溫37.1 ℃，脈搏76 次/分，呼吸20 次/分，血壓132/81 mmHg，神志清、精神可；聽診雙肺呼吸音粗，可聞及濕性啰音；心律不齊，第一心音強弱不等；腹平軟，全腹無壓痛及反跳痛，肝脾肋下未觸及腫大，肝腎區無叩痛，雙下肢中度凹陷性水腫。心電圖檢查結果：肢體導聯低電壓、心房顫動，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、aVF、Ⅴ4～Ⅴ6ST-T 改變。心臟超聲檢查結果：左心房內徑（LA）4.21 cm，右心房內徑（RA）4.92 cm，左心室舒張末期內徑（LVED）3.92 cm，右心室舒張末期內徑（RVED）1.99 cm，室間隔（IVS）1.27 cm；左心耳口處探及一約2.70 cm×2.27 cm 的中高回聲團塊，位置固定，未完全堵塞左心耳口；下腔靜脈內徑2.38cm，平靜呼吸塌陷率21%；室壁運動分析顯示右心室心肌輕度增厚，心肌舒張運動減低，左心室各段心肌普遍增厚，回聲增強；左心室射血分數（LVEF）53%；彩色多普勒血流圖顯示二尖瓣探及中度反流信號，三尖瓣探及輕中度反流信號，最大壓差（PGmax）39 mmHg，估測肺動脈收縮壓約44 mmHg（OSID碼圖1）；診斷意見：心肌病變（淀粉樣變性？），左心耳占位（血栓？腫瘤？），二尖瓣中度反流，三尖瓣輕中度反流，肺動脈高壓。5 月13 日外院檢查血清游離輕鏈陰性、免疫固定電泳免疫分型電泳陰性。入院診斷：心肌病變（CM？），左心耳占位（血栓？），心房顫動，心功能Ⅲ級（NYHA分級）。

患者入院時心功能差，給予利尿、新活素持續微量泵入改善心功能，華法林抗凝，比索洛爾控制心室率，以及其他對癥治療。住院起始加用沙庫巴曲纈沙坦以改善心肌重構，因患者服用后血壓偏低，后停用。患者有胸悶癥狀，心電圖示肢體導聯低電壓、心房顫動，心臟超聲提示雙房增大、左心室正常、室間隔及左心室心肌增厚、心肌舒張受限，服用沙庫巴曲纈沙坦血壓降低較多，考慮其CM 可能性大。完善相關檢查，血常規：血紅蛋白113 g/L，血小板374×109/L；肝功生化血脂：谷氨酰轉酞酶95 U/L，超氧化物歧化酶110 U/mL，前白蛋白7.47 mg/L，總蛋白56.0g/L，白蛋白33.6 g/L，尿素氮/肌酐124.54，尿酸562μmol/L，腎小球濾過率89，C 反應蛋白14.63 mg/L，磷1.54 mmol/L，乳酸脫氫酶261.60 U/L；再次復查游離輕鏈+免疫球蛋白陰性，糖化血紅蛋白（HbA1c）6.70 %；凝血六項：凝血酶原時間16.80 s，凝血酶原時間活動度56.00%，凝血酶原標準化比率1.51INR，纖維蛋白原5.02 g/L；BNP+心梗三項：血清肌鈣蛋白T（HS-TNT）83.60 pg/mL，N 端B 型鈉尿肽原（NT-proBNP）2 729.00 pg/mL；尿常規、尿本周蛋白、HLA-B27、抗核抗體譜、類風濕指標、血管炎抗體等均未見異常。

再次請專家會診患者心臟彩超（OSID碼圖2）較入院時有如下改變：下腔靜脈內徑2.38 cm，平靜呼吸塌陷率21%；室壁運動分析顯示右心室心肌輕度增厚，心肌舒張運動減低，左心室各段心肌普遍增厚，回聲增強，心肌舒張收縮運動減低，心房心肌輕度增厚，回聲增強，余基本同門診超聲；結果符合CM 超聲表現，提示左心耳腔內血栓少量心包積液。胸+全腹（含盆腔）CT 平掃結果：符合雙肺上葉間質性改變；雙肺結節；雙肺鈣化灶；心影增大，心包積液；主動脈及冠狀動脈硬化。心臟MR 平掃+增強結果：左心室內徑（LV）48 mm，LA 51 mm、RA 24 mm、IVS（MR 與心臟超聲因檢查方式不同，結果會有誤差，但在可接受范圍內）20.2 mm，LVEF 48%；左心室各段心肌普遍增厚，以室間隔為著，最后約22 mm，心肌T1彌漫性不均勻增高，左心室各段心肌運動幅度減弱，以舒張功能減弱為主，心肌灌注掃描示左心室心內膜下心肌灌注延遲，局部見斑片狀灌注缺損；延遲增強掃描，增厚的心肌全層可見彌漫斑點、斑片狀及線樣異常強化；結果提示心房增大、室壁增厚并異常強化，符合CM 的MR 表現，少量心包積液（OSID碼圖3）。血清游離輕鏈及免疫固定電泳陰性，排除AL 型CM，考慮ATTR-CM 可能性大。99mTc-焦磷酸鹽（PYP）核素顯像結果顯示：心臟區域放射性分布異常增高，半定量分析示靶區/非靶區1.55，視覺評分2 分，CM 可能大（OSID 碼圖4）。基因 檢測 結 果顯 示：TTR 基因（C. 118G>A chr18：29172907 p）雜合突變。修正診斷：ATTR-CM，心房顫動，左心耳血栓，心功能Ⅳ級（NYHA 分級），白內障，輕度貧血。患者經治療后胸悶癥狀明顯緩解，于2021 年6 月9 日出院，出院后按時服用氯苯唑酸軟膠囊及華法林、呋塞米、螺內酯、比索洛爾等，注意家庭監測血壓心率等，建議其親屬行TTR基因檢測。

2 討論

淀粉樣變性是一類臨床疾病的總稱，其可由30多種三級結構不穩定的前體蛋白引起，這些蛋白錯誤折疊并以不溶性淀粉樣原纖維的形式聚集，進而沉積在器官和軟組織的細胞外間隙［7］。CM 是蛋白質沉淀于心肌而產生的病變，可導致心肌細胞壞死和間質纖維化［8］。淀粉樣變性的患病率存在地域差異，全球患者數量約為10 186 例，屬于罕見疾病［9］。根據有無TTR 基因突變，ATTR-CM 又分為遺傳型（ATTRm）和野生型（ATTRwt）。由于ATTR-CM 臨床癥狀缺乏特異性、既往缺乏有效治療手段，導致誤診率高、診斷延遲、患者預后差，因此更早地識別CM并給予相應治療對于改善患者預后意義重大。以心臟癥狀首診的ATTR-CM 較少，本文擬通過總結該ATTR-CM 病例的診治過程，為臨床醫生盡早診斷該類疾病提供經驗。

ATTR-CM 為常染色體顯性遺傳病，目前已知超過130 種基因突變可導致ATTRm，通常發病年齡≥60 歲，大多數患者年齡>70 歲。TTR 突變的ATTRCM 患者發病年齡為30～70 歲，除了有心臟表現外，可因淀粉樣原纖維沉積在腎臟、眼睛、甲狀腺、神經、消化道、腕管等而出現相應的臨床癥狀。本研究病例以心房顫動、心衰為首發癥狀，既往有白內障病史。結合超聲檢查結果，需與各種原因導致的心肌肥厚鑒別：①高血壓性心肌病：患者既往有高血壓病史，右心室及心房肥厚不多見，心電圖多為高電壓，與本病例不符。②特殊病因所致的心肌肥厚，如CM、Fabry 病、心內膜纖維化、Loffler 心內膜炎、類癌綜合征、代謝性心肌病等，結合患者病史患者無Fabry病、心內膜纖維化、Loffler 心內膜炎、類癌綜合征等表現，可以排除。③肥厚型心肌病，需除外其他原因所致的心肌肥厚。

本例ATTR-CM 患者有如下特點：①老年女性。②既往白內障病史，無高血壓病史。③HS-TNT輕度升高，NT-proBNP 明顯升高，而CM 所致心衰的主要特點是心臟超聲LVEF 正常或輕度異常，但NTproBNP 不合比例地升高［1］。④心電圖顯示心房顫動、肢體導聯低電壓、胸前導聯電壓與心肌肥厚程度不匹配，左心室壁厚增加和QRS 電壓（其電壓常降低）之間的不一致是CM 的典型表現，但CM 的這一特征敏感性較低，且不同病因導致低電壓的發生率有顯著差異，因此不存在QRS 低電壓并不能排除CM，特別是在ATTRwt 患者中［10-12］。⑤心臟超聲提示限制性心肌病表現，IVS 1.27 cm，左心室、右心室、右心房心肌增厚。⑥心臟MR 提示除雙心房增大、左心室正常、心肌肥厚外，心肌灌注掃描示左心室心內膜下心肌灌注延遲，局部見斑片狀灌注缺損，延遲增強掃描顯示增厚的心肌全層可見彌漫斑點、斑片狀及線樣異常強化。本病例符合CM 的心臟表現，但血清游離輕鏈+免疫固定電泳兩次均陰性，故可以除外AL-CM。根據《轉甲狀腺素蛋白心臟淀粉樣變診斷與治療中國專家共識（2021）》中的指示，該患者最后行PYP 核素顯像及基因檢測，根據結果確診為ATTR-CM。

ATTR-CM 診治體會：①對于有心衰癥狀和（或）心肌肥厚和（或）心律失常就診的患者，若心電圖存在低電壓或與心肌肥厚不匹配的低電壓、類心梗樣心電圖、各種類型心律失常（特別注意心房顫動、心動過緩或傳導阻滯），HS-TNT 持續低水平升高伴相對NT-proBNP 或BNP 中度升高，較低劑量ACEI/ARB/ARNI/β 受體阻滯劑不耐受時，需排除CM。②心臟超聲同時存在心肌肥厚（左、右心室壁均可）、雙心房增大、心室腔不大、LVEF 正常或輕度異常，心肌內顆粒樣強回聲、房室瓣增厚、房間隔增厚、少量心包積液以及限制性舒張功能異常、心尖保留癥等高度提示CM 可能［13-14］，心臟磁共振T1相及釓延遲顯像亦有相應的特征性改變［15-16］，臨床醫師要特別關注影像學檢查的具體描述而非結論。③擬診CM的患者需首先行血清游離輕鏈+免疫固定電泳，必要時行骨髓穿刺除外AL-CM。④心肌活檢是CM 診斷的金標準，但因為是創傷性檢查，患者往往不容易接受，PYP 核素顯像具有高敏感度（82%）和高特異度（98.8%），可做為較理想的診斷手段［17］。⑤診斷為ATTR-CM的患者建議行TTR基因測序明確類型，并給予相應的遺傳咨詢。⑥對于心房顫動患者，CM本身就有極高并發全身性血栓的風險，故不論CHADS2評分如何，均應使用抗凝藥物［18-19］。

綜上所述，CM 需綜合患者的癥狀、體征聯合心臟超聲、心臟MR 與心肌PYP 核素顯像等特異表現進行診斷，雖然新技術使CM 的誤診率大大降低，但是臨床對于晚期CM 仍無有效的治療方法，因其病變的特殊性，選擇藥物時需要慎重并注意其不良反應。目前，我們仍需提高對該病的認識水平，并盡量做到早發現、早診斷、早治療，以改善患者的臨床癥狀和預后。