抑制脈管畸形的相關靶向藥物研究進展

沈禹辰， 王德明， 范新東

上海交通大學醫學院附屬第九人民醫院介入科，上海（200011）

脈管性疾病是由于血管發育過程中的缺陷導致局部異常血管生成的一類疾病的統稱。1982年，Mulliken 等［1］根據血管細胞的生物學特點將脈管性疾病分為血管腫瘤和脈管畸形兩大類。脈管畸形是一種先天性疾患，患者自出生時病變即存在，且無法自行消退。隨著患者的生長發育，病變也會呈比例增大，且病變發展速度受體內激素水平的影響［2］。根據2018 年國際脈管性疾病研究學會（International Society for the Study of Vascular Anomalies，ISSVA）發布的脈管性疾病的分類中，脈管畸形可分為單純型、混合型、知名血管畸形和伴發其他病變的脈管畸形。

脈管畸形的傳統治療方法包括：硬化治療、介入栓塞、激光治療、手術切除等。手術治療對于范圍局限、邊界清楚、病變較小且位置隱蔽的脈管畸形是理想的方式，但對于一些病灶范圍大、累計范圍廣、臨近重要解剖結構的脈管畸形，手術治療不但會破壞正常解剖結構，留下大面積的瘢痕，更可能影響功能。

隨著分子遺傳學的快速發展及分子生物學研究的不斷深入，研究發現脈管畸形主要涉及磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，AKT）/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）通路和大鼠肉瘤（rat sarcoma，RAS）/快速加速纖維肉瘤（rapidly accelerated fibrosarcoma，RAF）/促分裂原活化蛋白激酶激酶（mitogen-activated protein kinase kinase，MAPKK）/細胞外信號調節激酶（extracellular-signalregulated protein kinase，ERK）通路信號通路［3］。現已證實，多種脈管畸形的發生是由不同基因的體細胞突變所引起的，比如：靜脈畸形是由體細胞血管生成素-1 受體（angiopoietin-1 receptor，TIE2）基因突變導致的［4-6］，針對這些關鍵基因的突變，可以應用靶向藥物來進行治療，以彌補傳統治療方式存在的不足（圖1）。……