IFIT1的抗炎及抗病毒作用概述

江 偉，陳曉蕓，張亞飛，黃 成，李 俊，王媛媛

(安徽醫科大學 1.藥學院，安徽 合肥 230032；2.第二附屬醫院藥學部，安徽 合肥 230601)

干擾素(interferon，IFN)是一類由細胞合成和分泌的信號蛋白，具有對抗病毒感染、免疫調節和抗腫瘤活性等多種生物學功能，由3個細胞因子家族組成，與其細胞膜上受體特異性結合后，會激活IFN信號通路，誘導多種IFN刺激基因(IFN-stimulated genes，ISGs)的表達，激活細胞免疫系統，發揮免疫調節作用[1]。

ISGs也稱為干擾素誘導的四肽重復蛋白(interferon-induced protein with tetratricopeptide repeats，IFITs)，其家族分子包括以下4個成員IFN誘導蛋白四肽重復序列1(interferon-induced protein with tetratricopeptide repeats 1，IFIT1)、IFIT2、IFIT3和IFIT5，其中IFIT1是較早被發現的ISG。IFIT1主要分布細胞質中，生理條件下在多數細胞中表達量較低，但在IFN處理或病毒感染后IFN-JAK-STAT蛋白途徑激活，IFIT1蛋白可以被短暫誘導高水平表達[2]。IFN調控IFIT1表達的具體機制是，I型IFN激活細胞膜上IFNAR1和IFNAR2亞基組成的異源二聚體受體，JAK1和TYK2磷酸化，隨后募集STAT蛋白，與受體結合的STAT蛋白依次被磷酸化、二聚化。I型IFN與受體結合的反應誘導了3個活性復合體的形成，分別是IRF9與 STAT1/STAT2異二聚體結合(ISGF3)，IRF9與STAT2同源二聚體結合(STAT2/IRF9)，STAT1同源二聚體，隨后活性復合體轉位到細胞核，啟動IFIT1轉錄。II型IFN激活細胞膜上由兩個IFNGR1和兩個連接JAK1和JAK2激酶的IFNGR2亞基組成的受體，隨后磷酸化STAT1蛋白，STAT1同源二聚體形成并轉位到細胞核，啟動轉錄[3]。III型IFN激活細胞膜上連接JAK1和JAK2激酶的IL28Rα與IL-10Rβ亞基組成的受體，隨后募集STAT蛋白，IRF9與 STAT1/STAT2異二聚體結合(ISGF3)，轉位到細胞核激活IFIT1表達[4]。綜上，調控IFIT1表達水平的IFN-JAK-STAT通路中的重要節點分子可能成為靶向該通路的重要靶點。

研究證實，IFIT1具有廣泛的抗病毒活性和抑制炎癥的作用，可改善患者臨床結局。可見，了解IFIT1抗炎和抗病毒機制對IFIT1成為潛在的治療靶點具有重要的臨床意義。本文就IFIT1的抗炎和抗病毒作用及其相關機制作一綜述，以期為相關疾病的治療提供方向。

1 IFIT1的抗炎作用及相關機制

1.1 IFIT1的抗炎作用IFIT1對于維持宿主體內免疫平衡發揮重要作用，在肺臟、肝臟和腸道等器官中表達水平升高，通常可以抑制炎癥，保護機體。病毒感染引起的繼發毛細支氣管炎和結核桿菌感染的結核病患者體內IFIT1等ISGs表達升高，可以有效減輕肺部炎癥，促進機體恢復[5-6]。此外，ISGs的表達可以有效改善肝損傷和炎癥性腸道疾病，減輕炎癥反應[7-8]。盡管在多種炎癥性疾病中發現IFIT1等ISGs在一些疾病發生過程中表達升高，但是阻止疾病進展的確切機制需要進一步臨床研究。

IFIT1在自身免疫性疾病中異常升高會損傷機體，加重疾病的發展。在系統性硬化癥(systemic sclerosis，SSc)、系統性紅斑狼瘡(systemic Lupus Erythematosus，SLE)和類風濕性關節炎等多種系統性自身免疫性疾病中內源性DNA損傷水平較高，損傷的DNA可以引起I型IFN途徑的激活等異常的免疫反應[9]。目前，多數研究認為損傷的DNA可以激活IFN信號通路和IFIT1等ISGs，這與SSc的發病有關。高水平損傷的DNA激活DNA感受器-STING-IRF3通路誘導IFIT1的異常表達，導致免疫平衡失調，更加容易引起免疫缺陷，以及加重SLE等自身免疫性疾病的病情，在SLE的發病過程中抑制IFIT1的異常表達將有利于改善病情[10]。這些研究結果說明，IFIT1通常具有保護宿主、抑制炎癥性疾病繼續發展的作用，但是，在自身免疫性疾病中異常表達會損傷宿主體內的免疫平衡，起到一種促進炎癥進展的作用。

1.2 抗炎作用相關機制

1.2.1轉錄共抑制因子通路 目前，對IFIT1抗炎作用確切機制研究較少，IFIT1通常可以通過招募轉錄共抑制因子通路和JNK-TNF-α信號通路抑制促炎細胞因子的表達發揮抗炎作用。LPS與TLR4受體相結合，可通過TRIF途徑激活IRF3，隨后誘導IFN和ISGs表達。一項研究采用LPS處理人巨噬細胞，首次發現IFIT1蛋白具有負性調控作用。隨后進一步研究發現IFIT1可負調控腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α，TNF-α)等促炎細胞因子的表達，正調控IFN和多種ISGs的表達，其可能機制是IFIT1促進轉錄共抑制因子Sin3A-HDAC復合物在ISG位點的有效去除以及促進了IRF3的招募，從而升高了IFN和ISGs表達。IFIT1與Sin3A-HDAC復合物相互作用抑制炎癥細胞因子基因位點轉錄因子的招募，引起TNF-α等促炎細胞因子的表達被抑制[11]。

1.2.2JNK-TNF-α信號通路 在一些炎癥模型中JNK-TNFα通路的激活，導致細胞凋亡蛋白的大量釋放，常可引起細胞發生損傷凋亡。致死性肝炎以大量肝細胞凋亡為特征，一項使用LPS和肝臟特異性轉錄抑制劑D-(+)氨基半乳糖誘導小鼠發生致死性肝炎的研究中，發現過表達IFIT1可通過抑制JNK通路的激活而改善細胞凋亡，從而保護細胞，抑制炎癥的發生發展。研究結果表明，IFIT1是治療炎癥性肝病的一種新的保護因子[12]。

1.2.3MAPK信號通路 IFIT1可以通過p38 MAPK信號通路降低炎癥因子釋放，減輕炎癥帶來的損傷。Kenneth C. Malcolm等[13]收集急性呼吸窘迫綜合征患者循環中性粒細胞，發現中性粒細胞中IFIT1高表達時降低 p38 MAPK 激酶磷酸化、白細胞介素8(IL-8)釋放和減輕金黃色葡萄球菌的感染。這表明IFIT1可以通過抑制損傷因素引起的p38 MAPK的激活，進而抑制下游炎癥因子信號級聯反應，減輕炎癥。除此之外，Qiao 等[14]認為,IFIT1可以通過多種信號通路抑制NF-KB等多種炎癥因子的表達。目前，IFIT1對抗炎癥的作用機制尚不明確，仍需進一步研究。

2 IFIT1的抗病毒作用及相關機制

2.1 IFIT1的抗病毒作用病毒感染過程中，會激活細胞體內IFN信號通路以及促進ISGs的表達，短暫強烈的IFN反應驅動免疫效應功能并調節細胞周期和全身代謝[15]，從而保護宿主機體免疫平衡。IFIT1具有廣泛的抗病毒活性，IFIT1表達升高，可以誘導宿主產生抗病毒或抗炎狀態，抑制多種病毒在哺乳動物細胞中的復制和抑制疾病的進展，有利于改善患者疾病[16]。

2.2 IFIT1的抗病毒作用相關機制IFIT1參與抑制病毒復制、翻譯等多個過程的抗病毒過程。許多病毒通常攜帶無帽RNA(5’-三磷酸化，5’-PPP)或不完全封頂RNA，稱為CAP 0。高等真核生物含有完全甲基化的5‘末端封頂的細胞mRNA，稱為CAP1或CAP 2。DNA、RNA病毒被體內相關模式識別受體如胞質RIG-1樣受體、TLR樣受體等識別，并觸發下游相關信號通路，誘導IFN和IFIT1產生。IFIT1可以優先識別2’-O未甲基化的RNA和5’-PPP RNA病毒，并通過影響相關翻譯起始因子如eIF3與特定區域結合，抑制病毒蛋白翻譯過程。

2.2.1IFIT1優先識別2’-O未甲基化的RNA和5’-PPP RNA病毒 當2’-O甲基化作用減弱或缺乏2’-O甲基化時，病毒對IFIT1的抗病毒作用更敏感。其機制是IFIT1與缺乏2’-O甲基化的病毒RNA結合如西尼羅河病毒，抑制病毒的復制翻譯[17]。此外，IFIT1識別宿主體內的異體病毒5’-PPP RNA，而非自體RNA，阻止了真核細胞翻譯起始因子和核糖體的募集，進而抑制入侵病毒的復制翻譯[18]。

2.2.2TLR3調控IFIT1對病毒的識別 宿主體內的TLR樣受體可以識別病原體相關分子模式，激活IFN信號通路，促進下游IFIT1等ISGs的大量釋放以及宿主抗病毒免疫狀態的建立。TLR家族成員TLR3樣受體可以識別異體病毒RNA，激活NF-κB通路和IFN通路，TLR3誘導的下游TRIF通路刺激IFN的產生，誘導機體對抗病毒入侵。研究發現，IFIT1受TLR3信號誘導并且與其呈濃度和時間依賴關系，表達升高的IFIT1調節體外培養的人腎小球系膜細胞中黑色素瘤分化相關基因5(melanoma differentiation-associated gene5，MDA-5)、維甲酸誘導基因I(retinoic-acid-inducible gene I，RIG-I)、趨化因子CXCL10的表達，對抗病毒感染。此外，TLR3信號在足細胞中也調節IFIT1的表達對抗病毒感染[19]。

2.2.3RIG-I樣解旋酶調控IFIT1對病毒的識別 RIG-I樣受體(RIG-I like receptors，RLRs)是一類胞質RNA傳感器，是一種RNA解旋酶，具有水解ATP的能力。細胞質RNA傳感機制可以在病毒感染過程中區分自體和異體RNA，抑制病毒的體內復制必需蛋白的活性。RIG-I和MDA-5蛋白的解旋酶結構是識別自體或異體雙鏈RNA所必需的，病毒感染過程中RIG-I和MDA-5蛋白表達上調，可以激活IFN信號通路和IFIT1等ISGs的表達[20-21]。

2.2.4病毒對IFIT1的逃逸機制 許多病毒已經進化出獨特的機制逃避宿主IFIT1的限制作用，對抗機體抗病毒免疫。病毒感染機體后釋放某種蛋白，嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒2型感染后分泌主要蛋白酶Mpro[22]，泰勒氏小鼠腦脊髓炎病毒前導蛋白L蛋白[23]有效抑制IFN信號通路和IFIT1等ISGs的表達，病毒的復制能力增強。此外，病毒也通過上調宿主體內MicroRNAs的產生，抑制宿主體內抗病毒基因的表達。一項研究使用日本腦炎病毒感染細胞株后，發現細胞miR-146a表達增強，JAK-STAT通路受到抑制，機體抗病毒免疫狀態減弱，從而病毒發生免疫逃逸[24]，而且，病毒也可以誘導宿主IFIT1結構修飾，逃避其抗病毒作用[25]。IFIT1具有廣泛的抗病毒作用，其抗病毒機制在多種病毒性疾病中尚需進一步研究。目前，IFIT1可以抑制多數病毒在機體內的復制，部分病毒通過抑制IFN途徑，下調IFIT1表達，減弱機體抗病毒免疫。但是，在出現免疫逃逸現象的機體中，給予IFN處理上調IFIT1表達后，病毒復制受到抑制。這說明IFIT1在出現病毒免疫逃逸的機體中上調后，仍具有抑制病毒復制的作用。到目前為止，盡管在IFIT1基因的抗病毒機制上的研究已取得階段性進展，但如何利用IFIT1基因在病毒性疾病中發揮出最有效的抗病毒效應，以及IFIT1從體內清除病毒的機制，需要進一步研究。

Fig 1 The anti-inflammatory and antiviral effects and related mechanisms of IFIT1

3 IFIT1與藥物治療

目前，有研究報道，一些藥物可通過作用于IFN途徑，誘導以IFIT1為代表的ISGs表達，從而發揮抗病毒、抗炎、抗腫瘤等作用。一些藥物可通過誘導IFIT1表達從而發揮抗炎作用，如馬齒莧口服給藥，有效治療潰瘍性結腸炎[26]，魚油對抗炎癥引起的肝損傷[7]，毛桃紅棗富含酚類提取物改善非酒精性脂肪肝中的氧化應激和炎癥反應[27]，通過激活Janus激酶-STAT蛋白途徑，上調IFIT1表達，增強免疫功能，發揮抗炎作用。

此外，還有一類藥物可以誘導IFIT1表達發揮抗病毒作用。蛋白酶抑制劑鮑曼-伯克抑制劑對抗巨噬細胞中艾滋病毒感染[28]，茶樹油抑制水皰性口炎病毒感染[29]，L-亮氨酸緩解傳染性胃腸炎病毒感染[30]，其機制是IFN信號通路和IFIT1等ISGs表達顯著增強。因此，可以進一步開發以IFIT1為靶點的藥物，應用于治療臨床炎癥性疾病和病毒性疾病。

4 展望

綜上所述，在多種臨床疾病中，IFIT1表達水平升高可以誘導機體發揮抗炎、抗病毒和抗腫瘤等功能，抑制相關疾病進展，改善預后。見Fig 1。因此，通過靶向IFN途徑，誘導疾病狀態下機體IFIT1表達水平升高，增強機體的免疫功能，或將成為治療炎癥性疾病和病毒感染性疾病的重要手段。由此可見，IFIT1對于炎癥性疾病和病毒感染性疾病的預防、診斷、治療及預后等具有較大潛力，是一種潛在的藥物治療靶點，具有非常廣闊的研究前景。