原發免疫性血小板減少癥病人靜脈血栓形成的臨床特點及危險因素分析

田雨，譚興，王振振，王琰，徐瑞榮

原發免疫性血小板減少癥（primary immune thrombocytopenia，ITP）是臨床常見的獲得性自身免疫性出血性疾病，約占所有出血性疾病的33%［1］。臨床上我們觀察到，ITP與靜脈血栓形成有著緊密的聯系。分析血栓的臨床特點，并探討血小板減少與靜脈血栓之間的危險因素，有利于預防或減少靜脈血栓的發生率。本研究選取了174例ITP病人發生靜脈血栓情況進行了回顧性分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料收集2016年3月至2021年6月山東中醫藥大學附屬醫院收治的174例ITP病人的臨床資料。納入標準：所有的ITP病人的診斷參考《成人原發免疫性血小板減少癥診斷與治療中國專家共識（2020年版）》［1］，靜脈血栓栓塞病人的診斷參考《深靜脈血栓形成的診斷和治療指南（第三版）》［2］。排除標準：抗磷脂綜合征、系統性紅斑狼瘡等自身免疫性疾病和易栓癥。本研究符合《世界醫學協會赫爾辛基宣言》相關要求。收集病人的一般資料、既往史、實驗室檢查、ITP的治療情況、靜脈血栓栓塞情況（確診時間、部位、治療及轉歸）。

1.2 統計學方法采用SPSS 26.0統計軟件處理。符合正態分布的計量資料用ˉ±s表示，采用獨立樣本t檢驗，計數資料用例（%）表示，采用χ2檢驗（當理論頻數＜5時，使用連續校正的χ2檢驗）。對各項單因素分析差異有統計學意義（P＜0.05）的指標，納入邏輯回歸進行多因素分析，P＜0.05差異有統計學意義。

2 結果

2.1 ITP病人的一般資料共收集174例ITP病人，其中男62例（35.6%），女112例（64.4%），差異有統計學意義。血栓組病人的年齡、體質量指數（BMI）、血小板、D-二聚體顯著高于非血栓的病人；血栓組病人的紅細胞顯著低于非血栓的病人。血栓病人中有吸煙史、血栓史、手術史、血脂異常的比例明顯高于非血栓病人；血栓組病人使用血小板生成素受體激動劑（TPO-RA）與脾切除治療的比例與非血栓病人比較也更高（表1）。

表1 原發免疫性血小板減少癥174例基線數據分析

2.2 血栓病人的臨床特征

2.2.1 一般資料比較共15例（8.57%）發生靜脈血栓事件，男10例，女5例。靜脈血栓發生的時間范圍為確診ITP后2～62個月，中位時間為確診ITP后的13個月。病人的年齡（53.9±17.1）歲，病人中大于40歲（80%）的靜脈血栓發生率明顯高于40歲以下（20%）人群。確診靜脈血栓時的血小板中位計數（56×109∕L）顯著高于確診ITP時的血小板中位數（37×109∕L）。15例病人中，慢性和持續性ITP均7例，新診斷1例。11病人檢測抗心磷脂抗體（ACA），4例陽性；9例病人檢測狼瘡抗凝物（LAC），5例陽性；2例蛋白C∕S檢測，均正常（表2）。15例病人診斷靜脈血栓時血小板均小于100×109∕L，其中血小板＜30×109∕L的病人有2例（13.3%），血 小 板（30～49）×109∕L的 病 人 有4例（26.7%），血 小 板（50～79）×109∕L的 病 人 有7例（46.7%），血小板（80～100）×109∕L的有2例（13.3%）。

2.2.2 出血及血栓事件統計15例血栓病人中，7例（46.7%）發生出血情況，其中腦出血1例，消化道出血2例，牙齦出血1例，皮膚出血點3例。7例病人出血時中位血小板為21×109∕L。15例病人共發生了20次血栓事件，其中門靜脈栓塞1例，腸系膜上靜脈伴脾靜脈栓塞1例，深靜脈栓塞15例，淺表靜脈栓塞3例。

2.2.3 治療情況統計在ITP的治療中，8例使用了激素，12例使用了TPO-RA，4例了使用丙種球蛋白，2例使用了免疫抑制劑，此外還有1例病人進行了脾切除。在靜脈血栓的治療中，7例使用利伐沙班，8例使用低分子肝素。見表2。

表2 原發免疫性血小板減少癥發生靜脈血栓15例的基本資料

2.2.4 預后及歸轉本組病人隨訪時間范圍5～64個月，中位隨訪時間35個月，無失訪病人，隨訪率100%，15例病人均無死亡情況。

2.3 ITP病人并發血栓的多因素邏輯回歸分析將單因素分析有意義的指標（P＜0.05）納入邏輯回歸后分析結果顯示，血小板，D-二聚體，TPO-RA及癌癥是ITP病人靜脈血栓形成的獨立危險因素（表3）。

表3 原發免疫性血小板減少癥靜脈血栓形成危險因素的logistic回歸結果

3 討論

ITP是一種自身免疫性疾病，其主要特征是血小板計數減少與不同程度的出血。根據一項NIS研究顯示，ITP病人不僅有發生靜脈血栓的潛在風險，概率也要遠高于普通人群［3］。這可能與疾病的自身機制（如補體系統的激活、不成熟血小板微粒的促凝作用、促炎細胞因子、血管內皮生長因子的作用等），病人自身情況以及ITP治療方法有關［4-6］。我們查閱文獻后發現，國內對于ITP病人并發靜脈血栓的研究較少，故本研究選取了2016—2021年確診的174例住院ITP病人及其并發靜脈血栓情況進行分析。

本研究顯示，174名ITP病人有15例并發靜脈血栓，發病率為約為8.57%，高于國外的數據報道［7］，這可能是由于本研究收入的均為住院ITP病人，持續性與慢性占比高達79.9%，病情較重，住院時間較長，導致了靜脈血栓的高發生率。我們的數據顯示，靜脈血栓形成性別有關，男性ITP病人的靜脈血栓發生率高于女性，但由于我們的樣本量較小，結果可能存在偏差，還需要更多數據來證明男性與靜脈血栓的形成有關。血栓組的BMI與年齡均顯著高于非血栓組，這提示我們要特別注意高齡肥胖的ITP人群［3］。此外，也要關注有血栓史、手術史、吸煙、血脂異常以及進行了脾切除和TPO-RA（P=0.013）治療的ITP病人［4］。

邏輯回歸結果顯示，血小板是血栓形成的危險因素，確診靜脈血栓時血小板計數高于確診ITP時的血小板計數，說明靜脈血栓可能發生在血小板增加過程中，這提示我們在升血小板同時要注意靜脈血栓的預防。TPO-RA廣泛應用于ITP病人的治療之中，在產生可能更年輕、更活躍的血小板的同時，也增加了血栓形成的風險［8］。Justo等［9］認為TPORA的促凝機制可能血小板凋亡與與纖溶酶原激活劑抑制劑-1（PAI-1）水平增加有關。本研究15例血栓病人中，12例使用了TPO-RA，是血栓形成的危險因素之一，這與先前報道［10-12］一致。我們的結果顯示癌癥是靜脈血栓形成的危險因素，流行病學的調查也顯示，癌癥病人極易發生靜脈血栓，并且能導致高復發與死亡風險［13-14］。原因可能是癌細胞不僅釋放促凝蛋白與纖維蛋白溶解蛋白，還能表達與宿主細胞受體結合的黏附分子，進而刺激正常細胞形成血栓［15］。D2聚體的數值變化與靜脈血栓形成有關，它是一種可溶性纖維蛋白降解的產物，在纖維蛋白溶解系統分解血栓的過程中產生，是凝血和纖溶的主要標志物，它不僅廣泛應用于靜脈血栓形成的預測與診斷，還能評估抗凝治療的最佳持續時間［16-17］

我們的數據顯示，有11例血栓病人檢測ACA，4例陽性，9例檢測LAC，5例陽性。報道稱抗磷脂抗體陽性的ITP病人更容易發生血栓事件［18-19］。文獻也進一步指出，抗磷脂抗體持續陽性的ITP病人更發展為抗磷脂綜合征（APS），而APS無論原發還是繼發，血栓形成與血小板減少都是它的臨床表現［20］。這就提示我們在診斷或治療ITP時，要關注病人抗磷脂抗體的情況，并注意鑒別是否存在APS等其他易栓性疾病。

在我們并發血栓的15例ITP病人中，有20%的病人發生嚴重出血事件（1例腦出血及2例消化道出血），這個數據遠高于普通ITP病人［21］，這表明伴有靜脈血栓的ITP病人可能有更高的出血風險。原因可能是這部分病人在治療中未能很好地兼顧升板與抗栓治療，過度抗凝抗栓，導致高出血率的發生。所以對ITP人群實施何種治療成為關鍵，我們既要升血小板防止出血，又要預防升血小板過程中形成血栓，以及血栓事件后如何治療。我們的數據顯示血小板＜30×109∕L的血栓病人占13.3%，血小板＜50×109∕L的病人占40%。國際上認為，在血小板＜30×109∕L時，有較高出血的風險，此時應將血小板快速升至較為安全水平（大于30～50×109∕L），但也應盡量避免血小板數值超過250×109∕L［4，22］。無出血的血栓病人進行抗凝治療時需血小板＞30×109∕L，而有輕度出血的病人需血小板＞50×109∕L；嚴重出血的病人進行抗栓治療時需血小板＞100×109∕L，盡管血栓治療的最低血小板計數范圍存在較大差異，但血小板＞50×109∕L似乎是抗栓或抗凝治療的最佳值［23-24］。此外專家也建議，如果病人無嚴重出血情況，且血小板保持在（30～50）×109∕L的水平，可給予半計量抗凝，當血小板達到并保持在≥50×109∕L時，可以安全地給予全劑量抗凝［4，23］。在實際臨床中，我們既要參考診療共識，也要根據病人自身情況，如病人伴隨多種嚴重合并癥時，可以暫緩抗凝治療；此外也應盡量避免長期抗凝，定期檢測血液指標或及時調整用藥方案，預防出血發生。

總之，本研究作為一個單中心的回顧性研究，樣本量較少，數據可能存在一定偏差，但對于ITP病人，我們應密切關注其血小板變化，不僅要預防發生出血，也要時刻關注靜脈血栓事件，及時調整用藥劑量，在升高血小板與防治血栓之間找到一個平衡點。