致心律失常不良反應藥物信號的檢測與評價

杜雪亭，高玲娜，孫紅爽，朱小麗

心律失常是臨床上常見的一組心血管疾病，主要是由于竇房結激動異常或激動產生于竇房結以外，激動的傳導緩慢、阻滯或經異常通道傳導，即心臟活動的起源或傳導障礙導致心臟搏動的頻率與節律異常，在較大程度上影響病人的機體健康與生命安全，可突然發作而致猝死，亦可持續累及心臟而致其衰竭［1］。心律失常主要分為遺傳性和獲得性兩大類，遺傳性多為基因通道突變所致，如長QT綜合征、短QT綜合征、Brugada綜合征等。而獲得性由各種器質性心臟病、電解質或內分泌失調，麻醉，低溫，胸腔或心臟手術，藥物作用和中樞神經系統疾病等引起［2］。其中藥物作用包括藥品不良反應、藥物用法用量不適宜，以及藥物間配伍產生的不良反應。本研究中運用數據挖掘方法檢測2004年第1季度至2020年第4季度引起心律失常ADR的藥物信號，對其進行初步評價，為臨床安全合理應用提供參考。

1 數據來源與方法

1.1 數據來源數據來源于美國食品藥品監督管理局（food and drug administration，FDA）不良事件報告 系 統（FDA adverse event reporting system，FAERS），本研究選取2004年第1季度至2020年第4季度FAERS數據庫接收的包含的心律失常不良事件報告。

1.2 數據處理世界衛生組織對不良反應信號定義為藥品與不良事件之間可能存在因果關系的報告信息。本研究以“心律失常”為目標不良反應，限定不良反應名稱為“Arrhythmia”進行檢索，得到包含所有引起心律失常ADR的藥品不良事件（ADE）報告信息。排除非藥物引起、信息不確定、重復、藥物劑量超量等報告后，得到首要懷疑和伴隨藥物引起心律失常的ADR報告數。其中利用Medex_UIMA_1.3.7系統對DRUG表中藥品名稱進行標準化處理［3］。將收集納入ADR報告中對應病人的基本信息（包括性別、年齡、上報年份、上報國家、用藥情況）和安全警告信號等。

1.3 信號檢測采用比例失衡法中頻數法，包括報告比值比（ROR）法和比例報告比值（PRR）法進行信號挖掘［4］。目前，數據挖掘主要關注于單個藥物一不良反應組合，對不同藥物—ADR組合采用較少，但ROR法首先在探索發生血管神經性水腫與哪些藥物存在一定的關聯時發現，利用ROR法可以發現血管神經性水腫與腎上腺受體Ⅱ阻斷藥、血管緊張素轉化酶抑制藥等存在很強的關聯性。ROR法和PRR法理論基礎都是四格表，通過計算藥物和不良反應的比值來確定不同藥物—ADR組合對于同一數據庫背景的不相稱程度［5］。檢測標準［6］：（1）報告數≥3例；（2）ROR值的95%CI下限＞1；（3）PRR法的檢測標準，其信號產生條件為PRR值＞2，且PRR的95%CI下限＞1，則生成一個信號［7］。信號檢測計算方法參考既往研究［4］。

2 結果

2.1 致心律失常ADR報告基本情況2004年第1季度至2020年第4季度收集到的65 536份心律失常ADE報告，排除非藥物引起、信息不確定、重復、藥物劑量超量等報告后，得到首要懷疑和伴隨藥物引起心律失常的ADR報告共20 401份，經ROR法和PRR法共挖掘得到478個心律失常ADR藥物信號。排除2 536份報告未注明病人性別外，其余報告病人為女性的有9 918份（占48.62%）、男性8 401份（占41.18%）。ADR報告病人的主要年齡范圍為50～75歲。心律失常ADR報告上報數量最多的年份分別是2005年、2011年、2012年、2018年和2019年，主要上報國家為美國、德國等。20 401份含心律失常ADR報告中，嚴重的ADR報告有11 158份（占54.7%），以“住院或住院時間延長”為主，導致死亡占16.88%，無致畸、致癌，致出生缺陷相對較少，僅占2.4%。見表1。

表1 致心律失常ADR報告基本情況

2.2 致心律失常藥品的數據挖掘結果20 401份ADR報告中，經ROR法和PRR法共檢測得到478個心律失常ADR藥物信號，致心律失常ADR信號頻數排序前十位的藥物分別為羅非考昔（頻數1 795）、羅非昔布（頻數1 792）、對乙酰氨基酚（頻數1 393）、左甲狀腺素（頻數912）、美托洛爾（頻數879）、纈沙坦（頻數805）、羅格列酮（頻數798）、丙氧酚（頻數776）、呋塞米（頻數687）、氫氯噻嗪（頻數635）。頭孢噻吩信號強度值最高，PRR值為197.28，95%CI下限為126.92，對乙酰氨基酚次之，PRR值為189.54，ROR值的95%CI下限為307.05。見表2。

表2 致心律失常ADR信號強度最強的首要懷疑藥物檢測結果

2.3 致心律失常ADR藥物分布根據系統器官分類（systematic organ classification，SOC）、藥物功能與用途，478個藥物信號主要累及19系統用藥。排名前5位的分別為心血管系統用藥、精神疾病用藥、神經系統用藥、內分泌系統用藥、抗感染藥物，如表3。其中心血管系統用藥信號強度最大的是納多洛爾∕芐氟噻嗪，頻數最大的是美托洛爾（頻數為879），其次為纈沙坦（頻數為805）。精神病用藥信號強度最大的為舍吲哚，頻數最大的為奧氮平（頻數為254），其次為阿米替林（頻數為171）。神經系統用藥信號強度最大的為鹽酸波那普令，卡巴拉汀頻數最大（頻數為91），其次為托莫西汀（頻數為63）。內分泌系統用藥信號強度最大的為門冬胰島素30，頻數最大的為羅格列酮（頻數為1 455），其次為左甲狀腺素（頻數為912）。抗感染藥物信號強度最大的為頭孢噻啶，頻數最大的為環丙沙星（頻數為232），其次為莫西沙星（頻數為106）。呼吸系統用藥信號強度最大的為芬司匹利，頻數最大的為異丙托溴銨（頻數為114），其次為沙美特羅替卡松（頻數為45）。血液系統用藥信號強度最大的為阿司匹林，頻數最大的是華法林（頻數為514），其次為阿哌沙班（頻數為456）。抗腫瘤用藥信號強度最大的為卡莫司汀，頻數最大的為依魯替尼（頻數為124），其次為尼洛替尼（頻數為86）。見表4。

表3 致心律失常ADR前10位的藥物信號個數分布

表4 各系統信號強度排名前10的藥物信號

3 討論

本研究納入20 401份ADR報告中，除2 082份未標明性別外，其余報告病人的性別比例女性稍高于男性，提示女性可能更易發生藥物性心律失常。既往有研究表明對心血管及非血管藥物（如特非拉丁、紅霉素等）誘發的室性快速心律失常顯示，女性患病風險高于男性，女性發病率約為70%［8］。可能與性激素影響離子通道的蛋白質表達和功能有關，因此，在考慮藥物引起的心律失常風險時，尤其是女性，要考慮雌激素的影響［9］。研究納入報告顯示除8 586份數據缺失外，藥物所致心律失常病人主要集中在50～75歲，占28.66%，與老年病人肝腎功能減退，藥物在體內的吸收、分布、代謝、排泄均受影響有關；此外，也與老年人竇房結、心臟傳導系統和心肌都有退行性改變，對ADR耐受力降低有關［10］。通過ROR法及PRR法檢測到的導致心律失常的藥物信號主要累及心血管系統用藥、精神病用藥、神經系統用藥、內分泌系統用藥、抗感染用藥、呼吸系統用藥、血液系統用藥、抗腫瘤用藥等，與既往報道較一致［11］。證實了本研究ADR數據挖掘的可信度。同時，20 401份報告中，頻數排名第一的是羅非考昔（1 795次），由于可能增加心臟病或腦卒中風險已召回，其次是羅非昔布（1 792次），對乙酰氨基酚（1 393次），均為非甾體抗炎藥，提示臨床在使用該藥時應當關注心律失常ADR的發生［12］。

本研究顯示心血管系統藥物中美托洛爾誘發心律失常ADR的頻數最多，為879次，主要通過減慢傳導、延長有效不應期引發心動過緩，包括竇性暫停、心臟傳導阻滯和心臟驟停等，使用期間監測心率和節律，與胺碘酮、Ⅰ類抗心律失常藥、非甾體抗炎藥、苯海拉明、奎尼丁等謹慎或避免合用。其他抗心律失常藥、正性肌力藥、利尿劑等均可引發心律失常，說明書中多有記載，并已成為臨床醫師及藥師所熟知的［13］。抗精神病藥多有致心律失常作用［13］，說明書中也多有記載，如氯丙嗪、氟哌啶醇、阿普唑侖、奧氮平、丙咪嗪等。神經系統用藥如氟桂利嗪、己酮可可堿等說明書中也均提到可引起心悸或心動過緩等，但發生率較低，可能通過影響神經系統引起心律失常［13］。內分泌系統用藥中頻數最多的為羅格列酮（1 455次），說明書中已明確標明羅格列酮會引起重大心血管事件，FDA已發布黑框警示羅格列酮等噻唑烷二酮類藥物有致心力衰竭風險，曲格列酮由于心血管事件已撤市。左甲狀腺素、特立帕肽注射液說明書中明確說明可引起心律失常。但拉布立酶、苯溴馬隆說明書中未載明有心律失常不良反應，也未檢索到引起心律失常ADR的相關報道。降糖藥可能通過引起降低血糖引起心悸等。

抗感染藥物頻數最大的為環丙沙星（頻數為232），頭孢噻啶信號強度最強，提示臨床應重視β內酰胺類的第1代頭孢菌素和青霉素，以及喹諾酮類、林可霉素類、大環內酯類等藥物的心臟毒性［14］，此外，抗真菌藥物引起的心律失常也應引起重視，如卡泊芬凈、泊沙康唑等，說明書中已有記載。沙丁胺醇、氨茶堿等呼吸系統用藥易引起心房顫動等心律失常，既往已有相關報道［15］。血液系統用藥中引起心律失常的主要為抗凝血藥，西洛他唑說明書中明確記載會引起室性心動過速、心絞痛等。近年來，抗腫瘤藥物引起心臟毒性的報道逐漸增多，導致心血管毒性的抗腫瘤藥物包括蒽環類、作用于微管類、抗代謝類、烷化劑等多種類型，最常見且研究最多的是蒽環類藥物［16］，主要通過自主神經功能失調、氧化應激、線粒體損傷、鐵代謝紊亂、炎癥反應等多種途徑造成心臟損傷。本研究顯示，卡莫司汀信號強度最強，說明書中未記載，但有文獻研究發現，卡莫司汀可導致顯著心動過緩［17］。新型靶向抗腫瘤藥引起心律失常的頻次較多，信號強度最強的前十位有四個靶向藥，勞拉替尼信號強度最強，新型酪氨酸抑制劑依魯替尼的心房顫動發生率在3.5%～10.8%，使用尼洛替尼病人中，0.3%發生猝死，但說明書中未記載。此外貝伐單抗、曲妥珠單抗、伊馬替尼、索拉非尼等引起心律失常ADR頻數也較多，說明書中有記載，且與有關報道一致［18］。因此，需在臨床中使用過程中提高警惕，監測和處理癌癥治療相關的心血管毒性，以降低心臟毒性的發生率。此外，根據本研究結果阿片類鎮痛藥如丙氧芬、麻醉藥如咪達唑侖、激素類藥物等也引起心律失常。

本研究尚具有一定的局限性，如未考慮藥物相互作用及疾病本身對安全信號的影響。此外，統計的FAERS數據庫ADR報告存在低報漏報、內容不完整等情況［19］，可能導致結果偏倚；同時，PRR法和ROR法檢測到的ADR信號只能表明藥品與ADR信號有統計學關聯，僅具提示作用，明確的因果關系還需要進一步研究和評估。綜上所述，心血管系統用藥、中樞神經系統用藥、抗感染藥物、呼吸系統用藥、血液系統用藥以及抗腫瘤藥物、非甾體抗炎藥均易引起心律失常ADR。本次研究的結果可促進致心律失常ADR藥物警戒信號的深入研究，有利于臨床安全用藥，提高用藥安全性。