核素門控心肌灌注顯像早期預測乳腺癌化療后心臟毒性的臨床價值

鹿存芝，吳倩，王亞楠，鹿峰，李向陽

(徐州市中心醫院，1.核醫學科；2.放療科，江蘇 徐州 221009)

乳腺癌發病率居于女性惡性腫瘤的首位，2018年全球乳腺癌新發病例約達210萬，在所有女性惡性腫瘤中占比46.3%[1]。近年來，隨著綜合治療手段的改進，乳腺癌患者生存預后得到明顯改善[2]。蒽環類藥物作為臨床常用的廣譜抗腫瘤藥物，不但是乳腺癌術后輔助化療的基礎，而且對乳腺癌的綜合治療至關重要[3]。然而，蒽環類藥物具有心臟毒性等限制性，相比其他化療藥物，其心臟毒性風險增大5.43倍，并且心臟毒性嚴重程度隨著化療劑量累積而加重，心臟的不可逆性損傷和較高的心臟不良事件發生風險較高[4]。因此，對乳腺癌患者化療期進行心功能的嚴密監測尤為重要，可為化療方案的調整和及時針對性干預提供重要指導。

既往臨床主要采取血清心肌標志物檢測、超聲心電圖檢查等手段來進行化療心臟毒性的評估，但這些手段的評估效能有限，且可重復性差[5-6]。核素門控心肌灌注顯像(gated myocardial perfusion imaging，GMPI)能夠利用心肌有無灌注異常表現來直觀呈現心肌損害程度，還能獲得反映左心室收縮同步性的定量指標，且有著較好的重復性[7]。劉艷等[8]已證實GMPI對甲狀腺癌患者治療后心臟異常改變有診斷價值。但目前關于GMPI在乳腺癌化療患者心臟毒性中的評估價值仍缺乏科學報道。為此，本研究擬探討GMPI預測乳腺癌化療患者心臟毒性臨床價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年9月至2020年2月徐州市中心醫院收治的110例乳腺癌化療患者作為研究對象，年齡(52.47±7.69)歲。納入標準：(1)女性患者，確診為乳腺癌；(2)采用相同化療方案，即表柔比星+環磷酰胺，進行至少6個周期(以21 d為1個周期)化療；(3)入組前未接受放化療治療；(4)化療前超聲心動圖無異常。排除標準：(1)先前存在心臟病史者；(2)合并其他嚴重基礎疾病者；(3)伴其他惡性腫瘤者；(4)無法完成化療周期者；(5)圖像質量差者。另選取同期在本院進行體檢的60名女性健康體檢者作為對照組，年齡(51.26±6.58)歲，超聲心動圖檢查正常，排除心臟病史、糖尿病、高血壓及心血管疾病。

1.2 儀器與方法

患者于化療前及化療6個周期后行常規超聲心動圖檢查和GMPI監測。對照組于體檢時完成常規超聲心動圖檢查和GMPI監測。

1.2.1 超聲心動圖檢查 采用GE vivid E95超聲診斷儀和M5Sc探頭(1.7～3.5 MHz)，配有EchoPAC脫機軟件。檢查時，受檢者均以左側臥位進行檢查，平靜狀態下，采用M5Sc心臟探頭，得到心尖左心室兩腔觀切面、心尖四腔心切面等超聲圖像。利用Simpson雙平面法進行心臟指標的測量，包括左室舒張末期容積(left ventricular end-diastolic volume，LVEDV)、收縮末期容積(left ventricular end-systolic volume，LVESV)、左室舒張末期內徑(left ventricular end-diastolic diameter，LVEDd)、左室收縮末期內徑(left ventricular end-systolic dimension，LVED)、短軸縮短率(fractional shortening，FS)及左心室射血分數(left ventricular ejection fractions，LVEF)，均取3次測量結果的平均值。

1.2.2 GMPI檢查 儀器選擇雙探頭SPECT/CT儀(T16型，德國Siemens Symbia )，顯影劑選擇99Tcm-甲氧基異丁基異腈(methoxy isobutyl isonitrile，MIBI)，注射劑量設定為740～925 MBq。采集條件：心臟專用準直器，矩陣設定為128×128，能峰為140 keV，窗寬為20%，兩探頭之間呈90 °，放大倍數為1.45，各旋轉角度為90 °，6 °/幀，每幀進行35 s的采集。利用迭代法進行重建，得到心臟短軸、垂直長軸和水平長軸的圖像。對靜息重建后的圖像，采用Gedars定量關注SPECT軟件分析，獲得靜息灌注總積分(summed rest score，SRS)；對重建后的GMPI斷層圖像，采用Gedars定量門控SPECT分析，獲得LVEF、LVEDV、LVESV、高峰充盈率(peak filling rate，PFR)、室壁增厚異常積分(ventricular wall thickening score，STS)、室壁運動異常積分(total integral ventricular wall motion score，SMS)以及左心室收縮同步性相關參數 [相位直方圖寬帶(band width，BW)、相位標準差(standard deviation，SD)、熵]，BW、SD、熵的數值越小，說明左心室有著越好的收縮同步性。

1.3 化療后心臟毒性的判定

對患者進行1年的隨訪，隨訪方式為電話或門診復查，每6個月評估1次心功能。蒽環類抗腫瘤藥物導致心臟毒性診斷參照《蒽環類藥物心臟毒性防治指南(2013年版)》[9]中相關標準：LVEF與基線相比下降至少5%到絕對值<55%，同時伴隨有充血性心力衰竭癥狀；或者LVEF與基線相比下降至少10%到絕對值<55%，但無充血性心力衰竭癥狀。

1.4 統計學分析

2 結果

2.1 常規超聲心動圖參數的比較

與對照組相比，乳腺癌組化療前后常規超聲心動圖參數比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 乳腺癌組化療前后常規超聲心動圖參數與對照組的比較

2.2 GMPI參數的比較

乳腺癌組化療前GMPI參數與對照組相比，差異無統計學意義(P>0.05)。乳腺癌組化療后BW、SD和熵高于化療前和對照組(P<0.05)，PFR、SRS、SMS、STS等參數與化療前和對照組比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 乳腺癌組化療前后GMPI參數與對照組的比較

2.3 GMPI參數的ROC曲線分析

110例乳腺癌患者中，隨訪1年共32例患者出現心臟毒性，發生率為29.1%。以隨訪1年有無心臟毒性發生(0=未發生，1=發生)構建GMPI參數(化療后3個月)預測乳腺癌患者化療后心臟毒性的ROC曲線。結果顯示，BW預測的ROC曲線下面積(aAUC)為0.755，敏感度、特異度分別為84.4%、57.7%；SD的AUC值為0.778，敏感度和特異度分別為62.5%、82.1%；熵的AUC為0.737，敏感度和特異度分別為69.8%、73.1%。見表3及圖1。

表3 GMPI參數預測乳腺癌患者化療后心臟毒性的ROC曲線分析結果

3 討論

目前關于蒽環類化療藥物誘發心臟毒性的病理機制最為認可的是氧化應激學說，蒽環類藥物在體內能夠產生超氧離子，引起心臟抗氧化功能失衡，進而造成心功能不全[10]。蒽環類化療藥物所致的心臟毒性隨著化療藥物劑量的累積而加重，心臟不可逆性損傷也隨之加重，因此對于乳腺癌患者應用蒽環類化療藥物治療進程中，加強心功能監測尤為重要[11-12]。

以往臨床對于化療所致心臟損害的評估，主要采用超聲心臟參數LVEF，但LVEF對心功能變化的敏感度較差，單純通過LVEF變化難以準確反映化療引起的心臟損傷[13]。前期研究[14]發現，心臟損害早期，患者出現的心肌損害屬于亞臨床狀態，此時心肌損傷標志物、左心室功能等常規指標均不會有陽性改變，當損傷加重、心臟整體功能降低時，才會引起左心室功能相關指標的異常變化。本研究顯示，乳腺癌患者化療后常規超聲心動圖指標LVEDd、LVED、LVEF等相比化療前均無明顯改變，進一步說明常規超聲指標難以反映心功能損害早期的亞臨床狀態。

既往文獻[15]報道，惡性腫瘤患兒在采用蒽環類化療后，雖然左心功能正常，但左心室收縮不同步已經發生，這在一定程度上意味著左心室收縮不同步或許能夠反映蒽環類化療藥物導致心臟損害。還有研究[16]表明，乳腺癌術后患者在應用蒽環類抗腫瘤藥物進行化療的早期，左心室收縮功能尚處于正常時，其左心室部分節段的心肌便產生了收縮不同步的現象。而心室收縮同步性作為與心室功能密切相關的因素，心室機械運動的協調性異?？蓪е滦募≌w收縮力降低，進而導致心功能降低[17]，因此，或許可通過評估左心室收縮同步性來評價化療后心臟毒性損害的發生。GMPI作為冠心病診斷重要無創影像學方法，不但能夠實現左心室舒張、收縮功能的定量評估，其相位分析技術還能進行左心室收縮協調性的評估，并且可重復性好[18]；羅詩雨等[19]研究結果表明，在冠心病相關心血管不良事件的預測上，GMPI有重要應用價值；劉艷等[8]發現，GMPI技術可用于預測老年甲狀腺癌患者行促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)抑制治療后的心功能異常。但目前鮮有將GMPI應用于腫瘤化療后心臟毒性評估的報道。本研究將GMPI應用于乳腺癌患者化療前后心功能變化的評估，結果顯示，相比化療前，化療后LVEF無明顯改變，而BW、SD和熵則顯著增大，即左心室收縮同步性變差，與既往報道[19]相符。由此進一步說明對于化療導致心臟毒性的評估，左心室收縮不同步相比LVEF更優。分析其原因可能為：在初期，蒽環類藥物主要是誘發局灶性心肌損傷，降低受累部位心肌運動幅度，而對其他部位的正常心肌運動基本無影響，進而出現左心室收縮不同步的狀況，而該時期左心室整體收縮功能尚未發生異常[20]。

本研究進一步應用ROC曲線評價GMPI參數對乳腺癌化療后心臟毒性的預測價值，結果顯示，BW、SD、熵預測的AUC值分別為0.755、0.778、0.737，均>0.7，表明GMPI檢測對乳腺癌化療患者心臟毒性的早期預測有較高價值。

綜上，GMPI相位分析獲得的反映左心室收縮不同步的定量指標(BW、SD、熵)可用于乳腺癌化療后心臟毒性的評估，有助于早期預測心臟毒性風險，可為及時進行治療方案的調整和心臟損害的早防治提供重要參考。