血清Hcy和CysC水平對老年缺血性腦卒中患者預后的評估價值

于志佳，劉海漩

(北京中醫藥大學附屬護國寺中醫醫院，1.檢驗科；2.針灸科，北京 100035)

缺血性腦卒中(ischemic stroke，IS)是臨床常見的腦血管疾病，也是全球致殘和致死的主要原因之一，隨著社會人口老齡化的發展，其發病率越來越高，給社會及家庭造成巨大負擔[1]。及早評估IS患者病情和預后，對于指導早期干預和改善患者轉歸至關重要，故尋找用于IS診斷的血清生物標志物有著重要臨床意義。同型半胱氨酸(Hcy)是一種有著多種生物學功能的含硫氨基酸，其表達增高與頸動脈斑塊形成以及IS的發生相關[2-3]。胱抑素C(CysC)是一種對半胱氨酸蛋白酶有調節作用的內源性抑制劑，對細胞內外蛋白水解具有調控作用。研究[4-5]顯示，CysC參與了IS患者動脈粥樣硬化，與神經功能缺損具有相關性。臨床實踐中，Hcy、CysC從血常規中便可獲得，簡便經濟，但它們是否可作為有效生物標志物用于IS預后的評估，目前相關報道相對較少。為此，本研究旨在探討血清Hcy、CysC對老年IS預后的評估價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年1月至2021年12月北京中醫藥大學附屬護國寺中醫院收治的85例老年IS患者。其中男性55例，女性30例；年齡(75.12±7.25)歲。納入標準：(1)符合缺血性腦卒中診斷標準[6]；(2)年齡≥65歲；(3)初次發病；(4)均經顱腦CT檢查確認缺血性病灶；(5)臨床資料完整。排除標準：(1)腦出血患者；(2)既往有腦部手術史者；(3)嚴重心肝腎功能不全者；(4)嚴重感染患者；(5)合并惡性腫瘤者；(6)合并血液系統疾病者。85例IS患者根據神經功能缺損程度分為輕度組(n=28)、中度組(n=32)、重度組(n=25)；根據顱腦CT評估的腦梗死面積大小分為小面積梗死(n=26)、中面積梗死(n=35)和大面積梗死(n=24)；根據90 d預后將患者分為預后良好組(n=52)與預后不良組(n=33)。另選取50名同期健康體檢者作為對照組，男性31例，女性19例，年齡(74.29±7.17)歲。兩組性別、年齡對比，差異無統計學意義(P>0.05)。本研究符合北京中醫藥大學附屬護國寺中醫院倫理委員會相關規定并通過審批。

1.2 臨床分期標準

神經功能缺損采用美國國立衛生研究院卒中量表[7](NHISS)進行評估，NHISS評分為<5分、5～20分、>20分分別代表輕度、中度、重度功能損傷。腦梗死面積分級根據顱腦CT腦梗死面積進行，病灶最大徑<1.5 cm、1.5～5.0 cm、>5.0 cm分別代表小面積、中面積、大面積梗死。預后分級根據90 d改良Rankin量表[8](mRS)評分來評估，mRS≤2為預后良好，>2為預后不良。

1.3 血清Hcy、CysC的測定

采集受試者外周靜脈血5 mL，離心(400 rpm，離心半徑13.5 cm)10 min，留取上清液，利用酶循環法進行Hcy的測定，試劑盒為邁克生物股份有限公司產品；利用膠乳增強免疫透射比濁法進行CysC的測定，試劑盒為北京利德曼生化股份有限公司產品。檢測操作嚴格按試劑盒說明書進行。

1.4 統計學分析

2 結果

2.1 患者血清Hcy、CysC水平變化

相比對照組，IS組血清Hcy、CysC水平均增高(P<0.05)。見表1。

表1 IS患者與對照組血清Hcy、CysC水平比較

2.2 不同神經功能缺損程度IS患者血清Hcy、CysC水平比較

不同神經功能缺損程度組血清Hcy、CysC水平比較，差異有統計學意義(P<0.05)；隨著神經功能缺損程度加重，血清Hcy、CysC水平逐漸增高(P<0.05)。見表2。

表2 不同神經功能缺損程度IS患者血清Hcy、CysC水平比較

2.3 不同梗死面積IS患者血清Hcy、CysC水平比較

不同梗死面積組血清Hcy、CysC水平比較，差異有統計學意義(P<0.05)；隨著梗死面積增大，血清Hcy、CysC水平逐漸增高(P<0.05)。見表3。

表3 不同梗死面積IS患者血清Hcy、CysC水平比較

2.4 不同預后IS患者血清Hcy、CysC水平比較

相比預后良好組，預后不良組血清Hcy、CysC水平增高(P<0.05)。見表4。

表4 不同預后IS患者血清Hcy、CysC水平比較

2.5 血清Hcy、CysC水平對老年IS患者預后的預測效能

ROC曲線分析顯示，對于老年IS患者預后的預測，Hcy的AUC為0.815，CysC的AUC為0.834，二者聯合的AUC為0.902，相比單一指標均提高(Z=2.217、2.160，P=0.027、0.031)。見表5及圖1。

表5 血清Hcy、CysC水平對老年IS患者預后的預測效能

3 討論

IS有著起病急、致殘率、死亡率高的特點，對患者生命構成嚴重威脅，也給家庭及社會造成巨大壓力。探尋有效、簡便的分子標志物來評估病情與預后，對于臨床防治有著重要指導意義。

Hcy是一種由蛋氨酸代謝過程所產生的含巰基氨基酸，由細胞內蛋氨酸脫甲基而來。作為一種神經毒性代謝物，其有著良好穩定性，是理想的生物標志物。有研究[9]表明，Hcy可作為動脈粥樣硬化斑塊形成的監測指標。其可能通過介導氧化應激、炎癥反應以及誘導血管內皮細胞功能障礙而發揮致動脈粥樣硬化作用，進而誘導IS發生[10]。研究[11]表明，Hcy是IS的危險因素。本研究結果顯示，IS組血清Hcy水平高于對照組，提示Hcy可能參與了IS的發病。IS由動脈粥樣硬化發展而來，而Hcy水平增高能夠促進動脈粥樣硬化進程，使得頸動脈內膜增厚[12]。

CysC是一種半胱氨酸蛋白酶抑制劑，是反映腎小球濾過率的敏感指標。研究[13]顯示，CysC水平失衡與炎癥疾病、心血管疾病密切相關。研究[14]發現，血清Cys-C水平增高與動脈粥樣硬化有著緊密聯系，Cys-C能夠通過炎癥反應、血管重構等在動脈粥樣硬化過程中發揮作用。另研究[15]表明，Cys-C能夠通過介導炎癥反應、血管內皮損傷而參與IS的發生發展，并且能夠反映腦卒中病情嚴重程度和病灶梗死面積。本研究結果顯示，IS組血清CysC水平高于對照組，這也提示CysC水平可能與IS的發病具有一定相關性。

NHISS評分是評估腦卒中后神經功能損傷程度重要工具，此外，通過顱腦CT可評估IS患者梗死面積，病灶梗死面積越大說明患者腦動脈供血破壞越大[16]。本研究根據NHISS評分、病灶梗死面積對IS患者進行亞組分析，結果顯示，隨著神經功能缺損程度加重、病灶梗死面積增大，患者血清Hcy、CysC逐漸增高，提示Hcy、CysC可作為評估IS患者病情程度的生物標志物。病灶梗死面積與神經功能損傷程度是IS發生發展中并存的兩個病理生理特征。隨著梗死面積的擴大，Hcy、CysC產生增多，能夠推動炎癥反應。此外，隨著IS病情發展，腦組織神經元損傷，會促進炎癥信號釋放，使得Hcy、CysC表達增高。研究[17-18]表明，Hcy、CysC對動脈粥樣硬化性心血管事件具有預測價值，但關于其與IS預后的關系尚不清楚。mRS評分是評估腦卒中殘疾程度的重要工具，評分越高，說明患者殘疾程度越嚴重，有著較差預后。本研究根據90 d mRS評分對患者進行預后分組，結果顯示，相比預后不良組，預后良好組血清Hcy、CysC水平增高，血清Hcy、CysC預測老年IS患者預后的AUC分別為0.815、0.834，且二者聯合的AUC為0.902，相比單一指標提高，這表明Hcy、CysC可作為老年IS患者預后預測的潛在標志物，且二者聯合應用可提高預測效能。

綜上，血清Hcy、CysC表達上調與老年IS患者神經功能缺損程度及預后相關，且二者聯合可提高對預后預測價值，有望成為潛在的預后預測指標，為老年IS的臨床防治提供參考。本研究作為單中心研究，樣本量小且來源單一，未來仍需開展多中心、大樣本量研究來驗證Hcy、CysC對IS的預后預測價值。