復方丹參滴丸與硫辛酸聯合治療2型糖尿病周圍神經病變合并高血壓的療效

陳燕娜，石敏

(南京醫科大學附屬淮安第一醫院內分泌科，江蘇 淮安 223300)

糖尿病周圍神經病變(diabetic peripheral neuropathy，DPN)屬于糖尿病微血管病變之一，2型糖尿病中25%的患者可出現周圍神經病變，其主要癥狀包括但不限于不同程度的疼痛、麻木以及感覺異常等，通常會引發糖尿病足[1]，在一定程度上影響患者的日常生活質量。在我國中老年糖尿病患者中，存在高血壓患病率高、血壓控制不佳的情況，而高血壓增加糖尿病患者并發DNP的風險或加劇其神經纖維損傷[2]。既往研究[3]認為，除代謝紊亂、氧化應激、神經營養障礙和微循環異常等因素外，天然免疫介導的慢性、低水平炎癥在DPN其發展的過程中占據關鍵性作用。血清淀粉樣蛋白A(serum amyloid A，SAA)是一種主要由肝臟、脂肪細胞分泌的強效促炎因子，參與動脈粥樣硬化、淀粉樣變性及糖脂代謝異常等多種病理過程[4]。在2型糖尿病患者中SAA水平呈長期輕度升高狀態，其濃度的高低與DPN等糖尿病微血管并發癥的進展密切相關[5]。中性粒細胞與淋巴細胞比值(neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR)可預示炎癥反應和免疫調節之間失衡，而失調的炎癥反應導致糖尿病患者的神經組織結構和功能損傷[6]。

從中醫的角度出發，DPN患者一般有肢體疼痛、麻木等癥狀，屬于血瘀絡阻證，治療原則為止痛、活絡、補氣等。黃偉明等[7]已證實復方丹參滴丸治療高血壓或DPN的臨床療效，但其對DNP合并高血壓患者的療效和炎癥反應的影響研究較少，本研究擬探究復方丹參滴丸聯合硫辛酸治療DNP合并高血壓的療效及其對SAA和NLR的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年10月至2021年12月南京醫科大學附屬淮安第一醫院收治的68例DPN合并高血壓患者，按照治療方案不同分為對照組和觀察組，每組各34例。對照組中，男性21例，女性13例，年齡(56.2±6.8)歲，病程(8.2±5.4)年。觀察組中，男性19例，女性15例，年齡(57.3±7.1)歲，病程(8.6±5.7)年。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。納入標準：(1)符合中國2型糖尿病防治指南 (2017年版) 中糖尿病的診斷標準[8]，且糖化血紅蛋白≤8.5%；(2)雙下肢肌電圖顯示神經傳導速度減慢；(3)血壓符合高血壓的診斷標準[9]；(4)停用其他治療DPN藥物≥兩周。排除標準：(1)合并其他嚴重疾病；(2)未控制血壓(>160/100 mmHg)；(3)合并急慢性感染性疾病；(4)其他病因導致的神經病變；(5)妊娠及哺乳期婦女。本研究經過研究經醫學倫理委員會批準，所有參與研究的患者均簽署知情同意書。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 方法

對照組患者行靜脈輸注硫辛酸(重慶藥友制藥有限公司) 600 mg，1次/d；觀察組患者在對照組的基礎上聯合口服復方丹參滴丸(天士力醫藥集團股份有限公司)10粒，3次/d。兩組患者持續治療4周。所有患者均通過飲食、運動、口服降糖藥或者胰島素控制FBG<8.0 mmol/L，餐后2 h血糖<10.0 mmol/L。采用血管緊張素轉化酶抑制劑(AECI)、血管緊張素II受體拮抗劑/ 沙坦類降壓藥(ARB)或鈣通道阻滯劑(CCB)等常規降壓藥控制血壓<140/90 mmHg。繼續使用他汀類降脂藥或非諾貝特類藥物。避免使用抗血小板藥物、抗纖溶藥。

1.3 兩組患者療效判斷

采用多倫多臨床評分系統(TCSS)和雙下肢肌電圖評價療效。TCSS評分包括三個維度：足部和上肢癥狀、膝反射和踝反射等深部肌腱反射、足部感覺查體，總分為19分。0～5分為無神經病變、6～8為分輕度神經病變、9～11分為中度神經病變、12～19為分重度神經病變。臨床療效評價：顯著有效：治療后評分較治療前下降≥60%；有效：治療后評分較前下降25%～60%；無效：治療后評分較前下降<25%。總有效率=(顯效人數+有效人數)/總人數×100%。雙下肢肌電圖檢測的是正中神經和腓總神經傳導速度，包括：運動神經傳導速度(motor nerve conduction velocity，MNCV)及感覺神經傳導速度(sensory nerve conduction velocity，SNCV)。

1.4 兩組患者炎癥評價指標

分別留取治療前、后空腹靜脈血，分離出血清裝于EP管，保存于-80 ℃，采用酶聯免疫吸附測定(ELISA)法檢測血清SAA水平。采用自動血液分析儀及配套試劑檢測NLR。

1.5 統計學分析

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效對比

觀察組臨床總有效率高于對照組，差異具有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組臨床療效比較[n(%)]

2.2 兩組患者治療前后肌電圖對比

治療前，兩組患者的MNCV和SNCV比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組下肢神經傳導速度均高于治療前(P<0.05)，且觀察組的改善效果優于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者治療前后肌電圖比較

2.3 兩組患者治療前后血清SAA和NLR比較

治療前，兩組血清SAA和NLR水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，兩組SAA和NLR均較治療前均下降(P<0.05)，且觀察組的下降幅度大于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組患者治療前后炎癥相關指標比較

3 討論

目前臨床治療DPN的藥物有限，且影響療效的因素較多，即使綜合性治療的長期療效亦不明確[10]，部分血糖控制良好的糖尿病患者仍會出現DPN[11]。DPN病理組織中存在神經內毛細血管數量減少和結構異常，如內皮細胞基底膜增厚、管腔變小、血管內纖維蛋白沉積，并伴隨大量的巨噬細胞和T淋巴細胞浸潤，組織炎癥反應、神經內微血管病變及微血管血栓形成三者共同作用下導致DPN神經損傷，慢性炎癥和炎性血栓持續存在可能為DPN發病機制之一[12]。在伴隨血壓升高的2型糖尿病的發生發展中，高血壓作為DPN的獨立危險因素，協同高血糖促使神經內毛細血管病變和神經纖維髓鞘變薄、軸突變小[13]，并伴隨神經纖維內的基質金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMP)表達增加[14]，增加發生DPN的風險。

糖尿病狀態下，氧化應激損傷脂質、蛋白質等，影響神經元的能量代謝、軸突轉運和信號轉導，進而改變神經微環境，損害神經組織，硫辛酸可通過抗氧化應激緩解輕、中度DPN[15]。本研究結果顯示，觀察組臨床總緩解率和下肢神經傳導速度顯著高于對照組，NLR水平較對照組顯著下降，提示在較好的血糖、血壓控制前提下兩者聯合使用可有效地改善DPN的臨床癥狀和神經傳導速度，抑制炎癥反應。究其原因可能為：丹參、三七和冰片作為復方丹參滴丸的主要活性成分，具有活血通絡、化瘀及止痛之功效[16]，可通過抗血小板聚集改善高凝狀態，并通過抑制炎癥反應和脂質氧化，減輕血管內皮細胞損傷、促進微循環、阻礙血栓形成、平穩降壓、調脂、止痛[17-20]。我國DPN患者血壓達標率低，血壓升高加重DPN的神經內微血管病變和神經損傷，故在高血壓合并DNP患者中復方丹參滴丸和硫辛酸兩者存在協同效應，更利于神經修復，從而緩解DPN臨床癥狀。

SAA是一種在慢性炎癥狀態下主要由脂肪細胞分泌的細胞因子，其水平的高低與糖尿病微血管并發癥密切相關[21]。SAA作為促炎因子直接刺激中性粒細胞，使其表達和釋放大量的炎性因子(TNF-α、IL-6 、IL-8等)，或者通過誘導巨噬細胞浸潤、上調MMP等炎性介質發揮促炎作用，導致神經血管損害。血清中具有親脂性的SAA大部分與HDL結合，影響HDL的代謝和轉運、抑制其抗炎作用[22]，而脂代謝紊亂加重了組織缺血、缺氧，誘發和加重微血管的內皮損傷。同時，SAA通過介導紅細胞黏附、血小板激活及聚集以及纖維蛋白原激活等多個凝血過程，造成凝血系統紊亂，促進血栓形成[23]。另外，高水平的SAA可能促使NLR升高，而NLR的升高反應體內炎癥與免疫反應兩者間的失衡，預示著DPN的發生發展[24]。炎癥反應和細胞因子是DPN進程的驅動因素，在 DPN 早期階段即觀察到免疫分子的上調，并持續存在 DPN 的整個階段[25]。本研究中，兩組治療后SAA和NLR均低于治療前，且觀察組的降低幅度大于對照組，提示復方丹參滴丸聯合硫辛酸可有效抑制DPN合并高血壓患者的炎癥狀態，可能與SAA被抑制有關。但本研究為單中心研究，研究樣本量較少，存在一定的局限性，仍需拓展多中心、大樣本研究以進一步證實。

綜上，復方丹參滴丸聯合硫辛酸治療DPN合并高血壓的臨床療效較顯著，可改善下肢感覺運動神經傳導速度，降低血清SAA水平和NLR，減輕微炎癥狀態、改善微循環。