柴胡加龍骨牡蠣湯治療抑郁癥的研究進展

張英美 王亞麗 常人瑞 朱仁艷 劉少聰

（1.陜西中醫藥大學第一臨床醫學院，陜西咸陽712046；2.陜西中醫藥大學附屬醫院，陜西咸陽712000）

抑郁癥以長期情緒低落、消沉為主要臨床表現，常伴有焦慮、自卑、對周圍事物興趣快感降低等癥狀，嚴重者甚至有自殺傾向，對工作生活造成嚴重影響。相關數據顯示，全球5%的人群患有抑郁癥，其終生患病率可達10.6%，且近年來發病率呈上升趨勢[1]。目前西醫常用的抗抑郁藥物以選擇性5-羥色胺（5-HT）再攝取抑制劑（氟西汀、舍曲林、帕羅西汀、氟伏沙明、西酞普蘭）為主，長期服用雖能起到一定的抗抑郁作用，但會產生頭痛頭暈、惡心嘔吐、震顫、焦慮不安等嚴重不良反應，且療效不穩定[2]。

柴胡加龍骨牡蠣湯出自張仲景所著《傷寒論·少陽篇》[3]：“傷寒八九日，下之胸滿煩驚，小便不利，譫語，一身盡重，不可轉側者，柴胡加龍骨牡蠣湯主之。”原方由柴胡、半夏、人參、黃芩、龍骨、牡蠣、茯苓、桂枝、大黃、鉛丹、生姜、大棗組成。因鉛丹有毒，現多用磁石、赭石替代[4]。柴胡加龍骨牡蠣湯組方寒熱攻補兼用，可樞利少陽氣機、鎮靜安神，用于治療太陽病誤治致邪入少陽，表里同病[5]。臨床及藥理實驗研究表明，柴胡加龍骨牡蠣湯可以通過多靶點、多層面發揮抗抑郁作用，現將近年來柴胡加龍骨牡蠣湯治療抑郁癥的臨床及機制研究綜述如下。

1 柴胡加龍骨牡蠣湯抗抑郁臨床研究

1.1 減輕負性情緒 臨床評判患者焦慮抑郁嚴重程度多采用漢密爾頓抑郁量表（HAMD）、漢密爾頓焦慮量表（HAMA）、抑郁自評量表（SDS）及焦慮自評量表（SAS）評分。孫萍[6]把80例接受鹽酸度洛西汀治療的抑郁癥患者隨機分為2組，治療組加用柴胡加龍骨牡蠣湯治療，8周后2組患者HAMD、SDS、SAS評分均較治療前明顯降低，抑郁癥狀明顯減輕，聯合治療的患者在抑郁情緒獲得改善的起效時間及療程方面比單用鹽酸度洛西汀者明顯縮短。丁根蓮等[7]研究發現，卒中后抑郁患者接受柴胡加龍骨牡蠣湯聯合帕羅西汀治療3周后，HAMA、HAMD評分及健康調查量表（SF-36）評分改善程度明顯優于單用帕羅西汀治療3周后的患者。李靜等[8]臨床研究發現，加用柴胡加龍骨牡蠣湯治療的冠心病合并抑郁癥患者的HAMD評分明顯低于常規用藥者，且胸悶、胸痛等癥狀亦得到明顯改善，同時還可降低血清中炎癥遞質及血脂水平，提高患者的生活質量。張宇靜[9]研究發現，運用柴胡加龍骨牡蠣湯聯合勞拉西泮干預接受抗腫瘤常規治療后的抑郁癥患者，HAMD評分明顯低于單用勞拉西泮干預的患者，并能減少勞拉西泮導致的不良反應，如頭痛、口干、惡心等的發生率。

1.2 提高睡眠質量 武霽舟[10]觀察了48例抑郁癥伴失眠患者在使用柴胡加龍骨牡蠣湯治療后的第5天、15天及28天時HAMD中阻滯因子及睡眠因子評分、匹茲堡睡眠質量指數（PSQI）評分變化情況，并與使用草酸艾司西酞普蘭治療的患者比較發現，治療5天后中藥組HAMD中睡眠因子評分及PSQI評分均明顯降低，且治療15天及28天后，中藥組上述指標均明顯低于西藥組。劉利紅[11]研究發現，柴胡加龍骨牡蠣湯聯合帕羅西汀治療產后抑郁效果顯著，與單用帕羅西汀組相比，聯合治療組在治療2周、4周后患者PSQI評分及HAMD評分降低更加明顯，聯合治療組在治療4周后臨床有效率可達94.12%，且在治療期間未出現嗜睡、便秘等不良反應。王省等[12]研究發現，運用柴胡加龍骨牡蠣湯聯合艾司西酞普蘭治療重度抑郁伴失眠患者，HAMD、PSQI評分均明顯低于單用艾司西酞普蘭者。

1.3 改善中醫證候 王桂娟等[13]研究發現，35例少陽郁火型消渴合并郁證的患者通過運用柴胡加龍骨牡蠣湯聯合糖尿病基礎治療后，中醫證候評分及中醫證候總有效率均明顯優于單用糖尿病基礎治療的患者，且聯合治療在控制血糖水平、改善胰島素抵抗等方面亦有良好的療效。許敏等[14]發現，柴胡加龍骨牡蠣湯聯合鹽酸舍曲林治療卒中后抑郁患者4周后，患者煩躁、失眠等中醫證候評分及HAMD評分均明顯降低。陳貽華等[15]亦證實，運用柴胡加龍骨牡蠣湯聯合帕羅西汀治療后的卒中后抑郁患者，神經功能狀況得到明顯改善，偏癱、偏身麻木等中醫證候評分及抑郁癥狀評分均明顯低于單用帕羅西汀治療的患者。

綜上，柴胡加龍骨牡蠣湯不僅能夠降低抑郁癥患者HAMA、HAMD、SDS、SAS、PSQI評分及中醫證候評分，還可減少抗抑郁癥西藥用量和減輕藥物副作用[16]。然而，上述研究仍有不足之處，如評分標準不統一、指標不精確，且樣本量較少，缺乏遠期療效觀察及復發情況統計等。

2 柴胡加龍骨牡蠣湯抗抑郁藥理機制研究

2.1 提高單胺類神經遞質水平 神經遞質如多巴胺（DA）、5-HT等濃度水平的下降會誘發抑郁癥[17]。藥理實驗研究表明，柴胡的有效成分柴胡皂苷、人參提取物人參皂苷Rg3均可上調大鼠血清中5-HT含量進而發揮抗抑郁作用[18-19]。胡楊[20]研究發現，柴胡加龍骨牡蠣湯能下調慢性溫和不可預見性應激（CUMS）抑郁大鼠海馬區神經元D2 mRNA濃度及DA蛋白表達，從而有效改善大鼠活動量少、活動時間短及木僵等抑郁樣狀態。頡彥鵬[21]研究發現，在柴胡加龍骨牡蠣湯干預8周后，抑郁大鼠海馬內5-HT2AR mRNA和鈣調蛋白依賴性蛋白激酶Ⅱα（CaMKⅡα）的表達顯著增高，并能恢復海馬神經元細胞的可塑性。符小航等[22]研究發現，運用柴胡加龍骨牡蠣湯聯合帕羅西汀治療產后抑郁患者，其血清中5-HT水平明顯升高，且明顯高于單用帕羅西汀治療的患者。

2.2 調節神經營養因子 神經營養因子（NTF）活性降低會導致神經元的存活率降低以及突觸可塑性降低，進而會誘發抑郁癥[23]。慢性應激、炎癥等是導致腦內NTF水平降低的主要因素，間接引發抑郁癥[24]。腦源性神經營養因子（BDNF）是組成NTF的一個重要成分，主要分布于海馬區，既參與神經元的再生，又可塑造突觸，還可結合酪氨酸激酶受體B（TrkB），進而激活細胞內下游信號通路從而發揮抗抑郁作用，其相關信號有環磷酸腺苷反應元件結合蛋白（CREB）、胞外信號調節激酶（ERK）、絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）等[25]。藥理實驗研究表明，柴胡加龍骨牡蠣湯中柴胡皂苷a通過上調BDNF、p-CREB和B細胞淋巴瘤-2基因（Bcl-2）受體表達，降低Bcl-2關聯X蛋白（Bax）、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3（caspase-3）受體表達，進而減少海馬神經元的凋亡[26]；黃芩苷可通過BDNF與TrkB結合，作用于ERK靶點，進而激活其下游通路CREB，從而恢復神經元結構及功能，發揮抗抑郁作用[27]。

2.3 調控信號傳導通路 研究表明，柴胡加龍骨牡蠣湯可通過抑制CUMS大鼠海馬中BDNF/TrkB/CREB信號通路發揮抗抑郁作用[28]，還可減輕2型糖尿病合并抑郁大鼠的抑郁狀態[29]。這兩項研究亦證實，柴胡加龍骨牡蠣湯在恢復海馬錐體細胞形態、改善海馬神經元可塑性方面有積極作用[28-29]。李凡等[30]動物實驗發現，柴胡加龍骨牡蠣湯可通過p38 MAPK/BDNF/CREB信號通路阻礙p38 MAPK、CREB磷酸化，并上調BDNF和突觸相關蛋白表達水平，進而改善前額皮層（PFC）突觸可塑性來發揮抗抑郁作用。WANG X等[31]動物實驗發現，柴胡加龍骨牡蠣湯的使用劑量即使僅為臨床劑量的一半，小鼠海馬組織中BDNF的水平也能在服用柴胡加龍骨牡蠣湯30 min后和24 h后獲得快速提升，從而迅速起到抗抑郁的作用。張建翱[32]研究發現，柴胡加龍骨牡蠣湯聯合帕羅西汀治療可顯著升高患者血清中BDNF及髓過氧化物酶水平，進而改善患者的神經功能狀況，發揮抗抑郁作用。

2.4 抑制炎癥反應 炎癥反應與抑郁癥發生發展密切相關[33]。研究表明，炎癥反應會促使免疫細胞分泌過量的促炎因子，如白細胞介素（IL）-1、IL-6、IL-18、腫瘤壞死因子α（TNF-α）等，從而導致抑郁癥的發生[34]。藥理研究表明，柴胡皂苷a、人參皂苷Rh2均可調節核因子κB（NF-κB）通路，下調炎癥因子IL-1β、TNF-α水平，并恢復神經元作用[35-36]。激活炎癥小體NOD樣受體蛋白3（NLRP3）被認為是抑郁癥發病的關鍵，而茯苓中茯苓酸性多糖可以抑制NLRP3炎癥小體通路，降低血清中的炎癥因子水平[37]。研究表明，黃芩苷可激活糖原合成酶激酶-3β（GSK-3β）/NF-κB/NLRP3信號通路，減少炎癥反應[38]。尚立芝等[39]研究發現，柴胡加龍骨牡蠣湯可以阻斷海馬中NLRP3蛋白表達，減少IL-1β和IL-18的合成與釋放。劉元月[40]亦證實，柴胡加龍骨牡蠣湯可顯著降低抑郁小鼠血清IL-1β、IL-6、TNF-α含量。汪金濤等[41]臨床研究證實，柴胡加龍骨牡蠣湯聯合隔藥灸可明顯降低抑郁癥患者血清IL-6水平，同時還可升高血清中BDNF及5-HT的水平，且停藥6個月后，疾病的復發率維持在較低水平。

2.5 其他抗抑郁機制 柴胡加龍骨牡蠣湯抗抑郁作用還與調節谷氨酸能系統功能、抑制下丘腦-垂體-腎上腺素軸（HPA）亢進等機制有關。秦劭晨等[42]研究發現，柴胡加龍骨牡蠣湯通過調節帕金森抑郁癥患者血清中的谷氨酰胺循環，減少谷氨酸（Glu）、谷氨酰胺以及胍基乙酸的含量，避免神經毒性損害，進而緩解患者的抑郁狀態。WANG X等[43]研究表明，嗅球切除小鼠表現出明顯的抑郁樣行為，與α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異唑受體（AMPAR）中GluR1受體表達降低、N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDAR）中NR1、NR2A、NR2B表達升高有關，而經柴胡加龍骨牡蠣湯灌胃后可逆轉這一情況。劉亞鷺等[44]指出，HPA軸亢進會導致卒中后抑郁患者皮質醇含量增多，還會影響神經內分泌、免疫系統，如5-HT、去甲腎上腺素（NE）的合成含量減少，IL-6、IL-18與TNF-α分泌增多。最新研究表明，抑郁癥與遺傳機制中micro RNAs（miRs）調控因子靶點有關[45]。王震[46]發現，miR-299b-3p_R+5基因中Prkca基因可能會導致大鼠內分泌失調，從而導致糖尿病合并抑郁癥的發生，而柴胡加龍骨牡蠣湯可調節該基因的異常表達以發揮抗抑郁作用。微生物-腦-腸軸失調亦是抑郁癥研究的新領域，腸道菌群失調影響腸道肽分泌，進而導致內分泌系統失調[47]。

3 結語

目前，柴胡加龍骨牡蠣湯通過調節谷氨酸系統、抑制HPA軸亢進及調節遺傳基因、微生物-腦-腸軸等方面干預抑郁癥的研究較少。此外，現階段對柴胡加龍骨牡蠣湯治療抑郁癥的中醫辨證分型尚不明確，療效評價標準不統一，缺少對長期療效的評估及復發情況研究。未來可從以上這幾個方面入手挖掘柴胡加龍骨牡蠣湯治療抑郁癥的新靶點及新層面，改進研究方法，探索統一量化評價體系的可能性，以期為柴胡加龍骨牡蠣湯治療抑郁癥提供科學依據。