替羅非班在治療急性缺血性卒中的應用及研究進展

石恒 侯苗苗 孫博 劉曉蕾 李新毅

1山西醫(yī)科大學第三醫(yī)院（山西白求恩醫(yī)院，山西醫(yī)學科學院，同濟山西醫(yī)院）（太原 030032）；2山西醫(yī)科大學第三臨床醫(yī)學院（太原 030000）

中國面臨著世界上最大的卒中挑戰(zhàn)，2019年，卒中是50 歲以上人群壽命減少僅次于冠心病的第二大疾?。?］。2018年調(diào)查顯示，中國因卒中死亡人數(shù)約為157 萬，卒中是疾病致死的第三大原因［2］?？寡“逅幬锸羌毙匀毖宰渲校╝cute ischemic stroke，AIS）預防與治療的基石，最具代表性的口服抗血小板藥物是阿司匹林與氯吡格雷。然而，口服抗血小板藥物有起效時間慢、對胃腸道刺激性大等缺點，甚至部分患者存在抵抗性，導致療效不佳［3］。因此，需要探索新的藥物來安全有效地治療AIS。替羅非班是一種高效、高選擇性的GP Ⅱb/Ⅲa 受體抑制劑（GPI），是作用于血小板聚集的最終共同途徑的抗血小板藥物，主要用于治療急性冠狀動脈綜合征［4］，目前在急性腦梗死治療中的應用仍屬于超說明書用藥。關于在腦梗死急性期甚至超急性期中應用替羅非班的安全性及有效性仍不明確。本文通過對近年來國內(nèi)外關于替羅非班在AIS 中應用的多篇文獻進行綜述，希望對替羅非班在腦卒中治療中有新認識。

1 替羅非班的作用機制

GPⅡb/Ⅲa受體屬于整聯(lián)蛋白，是由α2和β3亞基組成的異源二聚體，可作為多種配體的活化依賴性粘附受體，最顯著的是纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)IB）、血管性血友病因子（von willebrand factor，vWF）和凝血酶原。FIB能與血小板上的GPⅡb/Ⅲa受體形成高親和力鍵。血小板活化和粘附后，F(xiàn)IB和vWF 的GPⅡb/Ⅲa 受體結合位點暴露，導致FIB、vWF 和許多GP 結合，通過形成交聯(lián)將它們連接，構成了血小板聚集的最終階段［4］。替羅非班作為一種高度選擇性的非肽GPⅡb/Ⅲa 拮抗劑，其作用機制是抑制血小板表面的GPⅡb/Ⅲa受體，從而減少血小板聚集。替羅非班的抗血小板聚集作用呈劑量依賴性，1.5～2.2 h可迅速被逆轉(zhuǎn)。因此，與口服抗血小板藥物氯吡格雷和阿司匹林相比，替羅非班靜脈滴注具有起效快、半衰期短的優(yōu)點［5］。

2 替羅非班在AIS 中的應用

2.1 替羅非班單藥應用 急性輕型卒中的危險性并不是其本身的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，而是可能出現(xiàn)的進展性卒中導致的臨床惡化。CHANCE 和POINT臨床試驗對輕微缺血性卒中或TIA 數(shù)據(jù)的分析表明，卒中復發(fā)和進展在最初幾天內(nèi)最高［6］。有研究顯示［7］輕型卒中患者靜脈輸注替羅非班在最初24 h 內(nèi)NIHSS 評分下降速度明顯快于雙抗治療。TAO 等［8］研究認為與標準的雙聯(lián)抗血小板治療相比，替羅非班能降低顱內(nèi)出血發(fā)生率和死亡率，替羅非班單藥使用是安全的。LIN 等［9］研究結果顯示靜脈注射替羅非班在不增加顱內(nèi)出血率及死亡率的同時，可以獲得更高的良好神經(jīng)功能預后率。而早期SATIS 試驗中接受替羅非班治療的患者在神經(jīng)功能結果方面未見明顯優(yōu)勢［10］。SATIS試驗中未排除大動脈閉塞的患者，對于大動脈閉塞的中風患者，血管內(nèi)治療更能讓其獲益。其次，在SATIS研究中，從癥狀出現(xiàn)到入院的中位時間為9 h，從發(fā)病到治療的時間可能更長。所以替羅非班應用的更早，患者更可能獲益。2020年中國卒中學會關于替羅非班在動脈粥樣硬化性腦血管疾病中的臨床應用專家共識中也指出，對于小動脈閉塞型的進展性卒中患者，建議前30 min替羅非班以0.4 μg/（kg·min）靜脈輸注，然后以0.1 μg/（kg·min）靜脈滴注維持24 h［11］。在本院的臨床工作中，對于多數(shù)進展性的輕型卒中患者采用按專家共識中的推薦方案，患者癥狀24 h 內(nèi)大多有明顯改善，之后也將對該臨床數(shù)據(jù)進行進一步研究。

2.2 替羅非班與靜脈溶栓聯(lián)合應用 對于發(fā)病4.5 h 以內(nèi)的AIS 患者，應盡快進行靜脈溶栓治療［12］。但是AIS 患者靜脈溶栓后早期神經(jīng)功能惡化（early neurological deterioration，END）發(fā)生率在4%～7%，并且一部分END 并沒有明確的原因［13］。靜脈溶栓后24 h 內(nèi)開始抗血小板治療的安全性尚有爭議，但也有臨床醫(yī)生對溶栓后END 患者開始嘗試早期抗血小板治療。早期ARTIS 研究因過高的癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生率而提前終止［14］。由于阿司匹林對血小板聚集的不可逆、持久和非選擇性抑制作用，以及ARTIS 試驗中應用高劑量阿司匹林（300 mg），所以并不能完全認為靜脈溶栓后早期抗血小板治療對患者是不安全或無益的。最近研究表明在靜脈溶栓后24 h 內(nèi)對END 患者使用小劑量替羅非班是安全的，并與良好的神經(jīng)功能結果相關［15-16］。之后的研究發(fā)現(xiàn)在靜脈溶栓后2 h 和2 ～12 h 用藥療效優(yōu)于12 h 后用藥［17］。替羅非班的專家共識中推薦在靜脈溶栓后2～12 h 期間以0.4 μg/（kg·min）的速率輸注30 min，然后以0.1 μg/（kg·min）速率連續(xù)靜脈輸注24～72 h［11］。筆者認為，對于靜脈溶栓后24 h 內(nèi)啟動抗血小板治療仍需謹慎，需要更多更大樣本量的研究來進一步驗證其安全性及有效性。

2.3 替羅非班與其他抗血小板藥物聯(lián)用 阿司匹林與氯吡格雷是目前臨床上應用最廣泛的抗血小板藥物。替羅非班、阿司匹林和氯吡格雷聯(lián)用可減輕炎性反應，加快神經(jīng)功能恢復［18］。申杰等［19］研究發(fā)現(xiàn)，替羅非班聯(lián)合替格瑞洛、阿司匹林可降低患者90 d 內(nèi)卒中復發(fā)率。對于進展性卒中研究發(fā)現(xiàn)，替羅非班聯(lián)合雙抗治療確實能提高神經(jīng)功能預后，但也伴隨著更高的顱內(nèi)出血率［20］。替羅非班、阿司匹林與氯吡格雷組成的三聯(lián)抗血小板藥物使血漿FIB 水平下降較快，增加了出血的風險。2021年一項研究［21］也發(fā)現(xiàn)了替羅非班聯(lián)合奧扎格雷治療會增加顱內(nèi)出血率。筆者認為替羅非班與其他抗血小板藥物聯(lián)用會增加出血的風險，目前仍需要動物實驗和多中心大樣本的臨床試驗來證明該治療方法的安全性。

2.4 替羅非班與肝素聯(lián)用 關于替羅非班與肝素聯(lián)用的研究相對較少，早期國內(nèi)的兩項小樣本研究［21］發(fā)現(xiàn)替羅非班與低分子肝素聯(lián)用能有效降低短暫性腦缺血的再發(fā)作和在院NIHSS 評分。最近一項研究［24］對比研究了阿司匹林聯(lián)合低分子肝素與替羅非班聯(lián)合低分子肝素療效，結果顯示替羅非班聯(lián)用低分子肝素治療有效率更高。QIU 等［25］研究發(fā)現(xiàn)對于輕型卒中應用替羅非班加肝素治療患者神經(jīng)功能和遠期預后有明顯改善，同時也導致了較高的出血率（尤其是口腔出血和血尿）。以上四項研究樣本量均較小，目前暫無多中心大樣本量的試驗研究，也無專家共識或指南推薦該治療方案，出血仍然是該治療方案的最大風險，所以對于替羅非班與肝素聯(lián)合在臨床的應用應十分謹慎，注意檢測血小板計數(shù)，觀察有無鼻出血、口腔黏膜出血、血尿、皮下瘀斑、穿刺點血腫甚至顱內(nèi)出血等不良反應。

2.5 替羅非班應用于機械取栓術 對于因大血管閉塞導致的急性缺血性腦卒中，機械取栓術是超早期的有效治療手段［26］。然而，前循環(huán)卒中患者機械取栓術成功實現(xiàn)大血管再通后仍有8%的可能再次出現(xiàn)血管閉塞，后循環(huán)卒中干預期間遠端栓塞的發(fā)生率更是高達30%［27］。早期再閉塞與取栓部位有殘余血栓碎片有關，由于術中機械操作導致血管內(nèi)膜損傷、血小板聚集增多，殘留的血栓碎片導致局部血流形成湍流，流速降低，栓子清除力降低，這些原因下易發(fā)生再閉塞［28］。遠端閉塞導致流向梗死區(qū)域的血流減少并抑制側(cè)支循環(huán)代償，從而導致更差的神經(jīng)功能預后［29-30］。小樣本研究發(fā)現(xiàn)術前靜脈內(nèi)替羅非班用藥可增加血管再灌注率，降低術中血管閉塞再通時間和卒中死亡率，并改善術后3 個月的功能預后［31］。術前替羅非班通過改善微血管再灌注狀態(tài)來改善功能結局［32］。替羅非班在術中及術后常作為取栓部位有殘余血栓碎片或狹窄的一種補救措施。早期KELLERT 研究認為在機械取栓術中使用替羅非班會增加顱內(nèi)出血的風險［33］。而近期國內(nèi)外多項研究均發(fā)現(xiàn)，動脈內(nèi)替羅非班用藥作為一種搶救治療應用于首次機械取栓失敗的患者，能使超過75%有再閉塞或殘余狹窄跡象的患者恢復灌注［34-35］，能改善接受機械取栓的AIS 患者的血管再通和神經(jīng)功能結果，而不會增加顱內(nèi)出血的風險［36-37］。KELLERT 研究顱內(nèi)出血率較高的原因可能是早期血管內(nèi)機械取栓技術和機械尚不夠成熟，需要取栓支架多次通過血管病變部位，多次機械操作造成血管損傷導致腦出血風險增高。一項研究表明在血管內(nèi)治療后接受中等劑量以上的動脈內(nèi)替羅非班（＞3.4 μg/kg）治療的患者出現(xiàn)癥狀性顱內(nèi)出血的幾率相較對照組增加了近3 倍，致命性顱內(nèi)出血的幾率增加了近6 倍，但是小劑量替羅非班治療患者顱內(nèi)出血率并沒有顯著增加，表明術中動脈內(nèi)替羅非班治療，小劑量是安全的，而中至全劑量會增加AIS 患者發(fā)生嚴重腦出血的風險［38］?！都毙匀毖宰渲醒軆?nèi)治療中國指南2018》與替羅非班在動脈粥樣硬化性腦血管疾病中的臨床應用專家共識中均推薦，對于急性缺血性卒中取栓后內(nèi)皮損傷反復閉塞的患者，可以動脈給藥給予負荷劑量0.4 μg/（kg·min）持續(xù)30 min（總劑量不超過1 mg），隨后靜脈泵入0.1 μg/（kg·min）維持24～48 h［11，39］。

2.6 替羅非班在血管成形術中應用 當單純的機械取栓術不足以實現(xiàn)成功的再灌注時，大多數(shù)患者需要緊急的血管成形術進行補救性治療。急診血管成形術后有約13%患者出現(xiàn)了再閉塞［40］。2021年研究［41］發(fā)現(xiàn)靜脈注射替羅非班可降低動脈支架置入術后靶血管早期再閉塞的風險。顱內(nèi)支架置入術后的急性術中支架血栓形成是嚴重且預后不良的事件之一。顱內(nèi)支架置入術后的支架內(nèi)再狹窄率為13.7%，甚至約10%患者出現(xiàn)了完全閉塞［42］。預防性使用替羅非班能降低再狹窄率，且不會增加圍手術期顱內(nèi)出血和死亡率的風險［43］。對于顱內(nèi)動脈狹窄病變，專家共識中認為預防性使用替羅非班0.15 μg/（kg·min）維持36 h 可能有用［11］。

3 總結與展望

替羅非班是一種最廣泛使用的GPI，具有高特異性和短半衰期的特點。相較于其他抗血小板藥物，替羅非班有起效迅速、代謝快、可控性的優(yōu)點。替羅非班在心血管疾病方面應用比較成熟，而在AIS 治療中的應用仍處于探索階段。目前大量臨床試驗證明了小劑量的替羅非班在單藥使用、聯(lián)合靜脈溶栓及機械取栓術中術后的應用是安全有效的。增大替羅非班的用藥劑量一定程度會增加其有效性，但同時又不可避免帶來了出血并發(fā)癥的增高。目前仍需要大量試驗探索替羅非班有效性與安全性的平衡劑量。國內(nèi)外目前正在進行多項試驗評估替羅非班用于靜脈溶栓或橋接治療后的AIS 患者的安全性及有效性，其中分別由北京天壇醫(yī)院與重慶新橋醫(yī)院牽頭的多中心、大樣本、隨機對照試驗必將對替羅非班在缺血性卒中的應用提供更有利的證據(jù)。