利奈唑胺致黑毛舌合并血小板減少患者的藥學監護*

張春霞，董志強，胡雪峰，張燕，張蕾，陳聰聰，張勇

(1.內蒙古科技大學包頭醫學院第一附屬醫院藥學部，包頭 014010；2.內蒙古科技大學包頭醫學院第一附屬醫院手足踝外科，包頭 014010；3.內蒙古自治區人民醫院藥物臨床試驗機構，呼和浩特 010010)

1 病例概況

患者，男，15歲，體質量58 kg。2019年6月3日，因“左膝關節甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌感染”于北京某醫院行左膝關節清創術，術前膝關節穿刺液細菌培養及藥敏結果提示：金黃色葡萄球菌(耐甲氧西林葡萄球菌檢測陰性；苯唑西林敏感；誘導型克林霉素耐藥陰性；克林霉素敏感)。術后予利奈唑胺600 mg，q12h，靜脈滴注，抗感染治療17 d，2019年6月20日于北京某醫院出院，化膿性關節炎總療程為4～6周，患者目前感染指標均恢復正常，建議于當地醫院完成抗感染治療療程。2019年6月21日，患者術后18 d，為繼續抗感染治療收入我院骨科。患者自發病以來體質量無明顯變化，體力情況良好，大小便正常，睡眠良好，食欲一般，精神狀態一般，否認食物、藥物過敏史。體檢：體溫36.7 ℃，脈搏79次·min-1，血壓118/79 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。專科檢查：左股四頭肌有明顯萎縮，左膝關節切口稍紅腫，皮溫稍高，關節間隙壓痛，內外翻應力實驗(-)，因疼痛其他體檢未查，膝關節屈曲30°，屈伸活動度0°，超此范圍疼痛受限，足背動脈搏動好，肢端皮溫感覺無明顯異常。入院診斷：左膝關節化膿性感染(甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌)。2019年6月21日實驗室檢查：白細胞(WBC)3.46×109·L-1，中性粒細胞絕對值(NEUT#)1.22×109·L-1，中性粒細胞百分率(NEUT%)35.2%，血小板計數(PLT)78×109·L-1，C-反應蛋白3.3 mg·L-1，降鈣素原(PCT)0.08 μg·L-1；紅細胞沉降率(ESR)13 mm·h-1。

2 主要治療經過與藥學監護

患者入骨科后給予利奈唑胺(商品名：斯沃，Fresenius Kabi Norge AS，批號：18E05U06)600 mg，q12h，靜脈滴注。6月25日實驗室檢查：WBC 3.14×109·L-1，NEUT#1.05×109·L-1，NEUT% 33.3%，PLT 78×109·L-1，C-反應蛋白4.1 mg·L-1，ESR為13 mm·h-1。2019年6月25日醫師電話咨詢臨床藥師，患者連續2次血小板為78×109·L-1，可能因使用利奈唑胺所致，6月23日已將利奈唑胺用法用量調整為600 mg，qd，靜脈滴注，患者目前仍需抗感染治療，應如何調整治療方案。臨床藥師會診查閱患者既往病歷，知曉患者2019年5月27日PLT為285×109·L-1，建議停用利奈唑胺，根據原手術醫院細菌培養及藥敏試驗結果，建議給予頭孢孟多酯2 g，q8h，靜脈滴注，聯合克林霉素0.6 g，q12h，靜脈滴注。醫師采納臨床藥師建議，6月27日停用利奈唑胺，并給予頭孢孟多酯2 g，q8h，聯合克林霉素0.5 g，q12h，靜脈滴注。6月30日查PLT為139×109·L-1，恢復正常，其他實驗室檢查：WBC 4.49×109·L-1，NEUT# 1.69×109·L-1，NEUT% 37.6%，C-反應蛋白1.6 mg·L-1，ESR 9 mm·h-1。7月1日臨床藥師藥學查房，患者訴舌苔表面變黑，詢問患者5 d前舌苔稍有變色，因無其他不適，未予重視，近日舌苔顏色加深，并有增厚感。患者舌苔表面中后段呈黑褐色變色，發黑部分表面增厚，口腔黏膜、上頜黏膜、牙齒和牙齦均未見變色，診斷為黑毛舌。患者近日并未食用有色食物及使用醫囑之外藥物。囑患者多飲水，注意口腔衛生，使用軟毛牙刷清潔舌苔。7月3日患者舌苔黑褐色較前變淺，醫囑同前。7月7日患者舌苔顏色恢復正常，舌苔無增厚，WBC 4.65×109·L-1，NEUT# 2.07×109·L-1，NEUT% 44.5%，PLT 241×109·L-1，C-反應蛋白1.1 mg·L-1，ESR 6 mm·h-1，PCT 0.04 μg·L-1，抗感染治療有效。7月11日患者完成抗感染治療，辦理出院。

3 討論

關節腔內的化膿性炎癥稱為化膿性關節炎，最常見的病原菌是金黃色葡萄球菌，其次為鏈球菌，其他還有淋病奈瑟菌、銅綠假單胞菌、大腸埃希菌和其他腸桿菌科細菌[5]。該患者明確為甲氧西林敏感的金黃色葡萄球菌感染，治療藥物應選擇萘夫西林、苯唑西林或頭孢唑林[5]。因骨結構的特殊性導致大部分藥物無法穿透，發生感染時既要考慮致病菌的敏感性，還要考慮抗菌藥物在骨組織的濃度，應選擇能在骨和關節組織中達到有效治療藥物濃度的抗菌藥物，如林可霉素、克林霉素、磷霉素、喹諾酮類及萬古霉素，而大劑量青霉素類和頭孢菌素類也可達到一定濃度[6]。根據患者在外院膝關節穿刺液的培養結果及醫院抗菌藥物供應情況，臨床藥師建議選擇頭孢孟多酯或克林霉素抗感染治療。患者年齡15歲，根據藥品說明書及《臨床用藥須知2015版》[7]，以上2種藥物可按成人劑量給藥。

該例患者使用利奈唑胺期間發生血小板減少和黑毛舌不良反應，根據Naranjo評估量表對該例患者發生黑毛舌、血小板減少與懷疑藥物利奈唑胺的關聯性分別進行分析評價[8]。對發生黑毛舌不良反應關聯性評價得分為7分，評價關系為很可能有關，具體分析如下：已有利奈唑胺致黑毛舌的相關報道(+1分)；黑毛舌在連續使用利奈唑胺24 d后發生(+2分)；停用利奈唑胺后，舌苔黑褐色逐漸褪色(+1分)；不存在其他原因能單獨引起舌苔變色(+2分)；患者舌苔黑褐色變色表現為該不良反應的客觀證據(+1分)。對發生血小板減少不良反應關聯性評價得分為7分，評價關系為很可能有關，具體分析如下：已有利奈唑胺致血小板減少相關報道(+1分)；血小板減少在連續使用利奈唑胺19 d后發生(+2分)；停用利奈唑胺后，血小板計數恢復正常(+1分)；不存在其他原因能單獨引起血小板減少(+2分)；血小板減少及停藥后血小板恢復正常表現為該不良反應的客觀證據(+1分)。目前國內外關于利奈唑胺引起黑毛舌的報道較多[9-19]，但發生黑毛舌合并血小板減少的病例筆者未見報道。

黑毛舌是一種后天的、罕見的、良性的、自限性的疾病，患者一般是舌頭中后段背側顏色發黑合并毛發樣改變。其病理生理包括2個方面：舌頭顏色改變和伸長的絲狀乳頭[15]。舌頭顏色大多數為黑色，棕色、黃色和綠色也有報道[20]。病灶呈現的毛發狀是由于絲狀乳頭中央柱細胞延遲脫皮和表達毛發型角蛋白的次生乳頭細胞明顯滯留造成的[21]。細長的絲狀乳頭更有利于細菌、真菌、殘渣的附著，殘渣來自于煙草、咖啡、茶葉、其他食物和產生顯色物質卟啉的口腔菌群，從而使舌苔呈現特殊的顏色[21]。黑毛舌通常無癥狀，但有些患者會有口臭、舌頭發癢或灼燒感。發生黑毛舌的病因尚不清楚，與許多易感因素有關，包括酗酒、吸煙史、咀嚼煙草、口腔衛生不良、腫瘤晚期、營養不良、獲得性免疫缺陷綜合征、吸食可卡因或其他毒品、使用含有過氧化物的漱口水、三叉神經痛、使用抗膽堿能、抗高血壓、抗抑郁類等引起口干的藥物，以及使用青霉素和四環素類藥物[20]。三叉神經痛患者由于疼痛咀嚼不足，導致舌頭與食物、上顎和牙齒的摩擦減少，最終阻礙角質化絲狀乳頭的正常脫屑，從而導致黑毛舌的發生[22]。另外，抗菌藥物的使用可能改變口腔正常菌群，產顯色物質卟啉的細菌和酵母菌過度生長使舌頭變色[21]。本例患者為一名學生，從不吸煙，沒有乙醇濫用史或使用其他藥物，住院期間食欲差，發生黑毛舌可能與使用利奈唑胺致使口腔菌群發生改變和咀嚼減少有關。文獻報道，從開始使用利奈唑胺到診斷為黑毛舌的中位時間為2周，停用利奈唑胺后，黑毛舌恢復時間中位數為7 d[17]。一旦被診斷為黑毛舌，應停止使用可疑藥物，使用柔軟的牙刷或刮舌板促進角化過度的舌乳頭脫皮[20]，使用3%過氧化氫或碳酸氫鈉溶液清潔舌苔來保持良好的口腔衛生，生活方式的改變，包括大量飲水特別重要，增加水果和蔬菜的食用有助于改善這種狀況[23]。由于與抗菌藥物相關的黑毛舌非常罕見，臨床醫生可能會將其歸因于使用抗菌藥物發生的二重感染，但真菌微生物學發現是感染還是定植尚不清楚，因此不建議將抗真菌治療作為一線治療[14]。

血小板減少為利奈唑胺所致嚴重不良反應，其發生率為1%～13%[24]。根據利奈唑胺說明書，血小板減少定義為低于正常值或基礎值的75%，該例患者符合血小板減少的診斷。利奈唑胺相關的血小板減少表現與療程相關，通常療程均超過2周，其他危險因素還包括腎功能不全和慢性肝病[25]。血小板減少的主要原因為：血小板破壞增加和血小板生成減少。現有研究表明，其致病機制主要有骨髓抑制、免疫介導、氧化應激等3種學說，具體為利奈唑胺通過骨髓抑制，影響巨核細胞的增殖、分化，抑制血小板生成；利奈唑胺通過影響細胞內活性氧水平，細胞產生氧化應激，導致細胞損傷，血小板生成減少；利奈唑胺通過免疫介導反應增加血小板清除[26]。利奈唑胺致血小板減少的不良反應是可逆的，有文獻報道，停用利奈唑胺至血小板計數恢復正常的時間為3～4 d[27]。在接受利奈唑胺治療患者中，應密切關注發生血小板減少的危險因素，當患者發生該不良反應時應立即停藥，必要時輸注血小板。