多索茶堿與阿奇霉素治療穩定期慢性阻塞性肺疾病的臨床應用進展

張玉柱

(甘肅省酒泉市金塔縣人民醫院，甘肅 金塔 735300)

隨著人口老齡化，慢性阻塞性肺疾病(COPD)的發病率正逐年攀升。臨床研究認為，對進入穩定期的COPD患者應圍繞減輕癥狀、降低惡化風險等原則合理給予藥物控制治療，除了早期戒煙、隔絕外部環境污染外，給予大環內酯類藥物、茶堿類藥物,且嚴格控制用藥劑量、時間，有助于減少1年以上COPD患者的急性癥狀[1]。

基于多索茶堿、阿奇霉素在COPD穩定期的研究證據，本研究針對COPD的主要發病因素及機制，對多索茶堿、阿奇霉素治療穩定性COPD的臨床效果作如下綜述，為提升穩定期COPD病癥的控制效果提供有效建議。

1 COPD的主要誘發因素及病理機制

1.1 COPD的主要誘發因素

COPD主要發病部位集中在肺部，長期發展可能累及心臟、免疫系統。有學者就COPD的誘發因素進行調查后發現[2]，年齡≥65歲、合并吸煙史或肺部感染史、長期處于室外空氣污染環境中等均是引發COPD的獨立危險因素，其中合并吸煙史者在調查的COPD患者中占60.00%，年齡≥65歲者占75.33%。

肺部感染是造成病情惡化的主要因素，且住院治療期間合并肺部感染者發生耐藥菌感染的可能性較大。有學者就COPD肺部感染危險因素分析后發現[3]，與未合并肺部感染的COPD患者相比，合并肺部感染者中長期借助呼吸機通氣、合并基礎性疾病、抗菌藥物使用種類≥2種的患者所占比例較大，且肺部感染者整體用力肺活量(FVC)、一秒率(FEV1/FVC)等肺功能指標水平均低于未合并肺部感染者。此外，COPD在內的多種肺部炎癥發展過程均有胰蛋白酶、抗胰蛋白酶系統參與，以上兩個系統的平衡對抑制肺部組織損傷有重要意義。血清α1-抗胰蛋白酶(α1-AT)隨著COPD患者病情的發展而呈現出顯著變化，在急性加重期時持續升高，患者進入穩定期后逐漸降低，若無法抑制胰蛋白酶-抗胰蛋白酶系統失衡，則會加劇支氣管狹窄，加重COPD[4]。除了系統功能紊亂外，污染性氣體中所攜帶的重金屬顆粒、細菌病毒、有害氣體同樣可以經呼吸道、肺泡進入體內，進而損傷呼吸系統和心血管功能，最終誘發COPD[5]。

1.2 COPD病理機制

COPD病癥持續進展會累及心肺、血管系統功能，有學者就多種炎性反應或腫瘤標志物在COPD進展中的變化進行分析后發現[6]，血清氨基末端B型尿鈉肽前體(NT-proBNP)、高敏C反應蛋白(hs-CRP)、心肌肌鈣蛋白T(cTNT)等炎性反應標記物均對COPD患者的遠期生存率有一定影響，紅細胞分布寬度(RDW)、血小板與淋巴細胞比值(PLR)、中性粒細胞與淋巴細胞比值(NLR)等均為COPD的獨立危險因素，OR值依次為1.402、1.001、1.016。血清中性粒細胞比值上升往往伴隨細胞外蛋白水解作用的增強、中性粒細胞彈性蛋白酶等活性物質的大量釋放，這些病理性活動會引起慢性黏液高分泌，進而降解病毒宿主基質組織，最終導致肺實質受損[7]。除了炎性反應以外，氧化應激同樣是誘發COPD的重要因素；蔣雪蓮等人研究發現[8]，8-羥基脫氧鳥苷(8-OHdG)、蛋白質羰基(PC)等氧化應激標志物隨著COPD的發展而持續變化，COPD患者血清8-OHdG、PC水平與其肺功能指標[第一秒用力呼氣容積占預計值的百分比(FEV1% pred)]水平呈負相關，其中，PC作為蛋白質氨基酸側鏈氧化損傷代謝產物在呼吸肌蛋白質羰基化、氧化損傷中均呈現高表達，以上損傷均會直接破壞肺功能及人體運動耐力，誘發COPD。

2 多索茶堿治療穩定期COPD的作用機制

從以上學者對COPD誘發因素、發病機制的研究結果中得知，COPD患者多伴隨氣道狹窄、呼吸肌痙攣等呼吸系統功能障礙，炎性反應在COPD病情進展中起到了重要作用，而茶堿類藥物正是對支氣管有一定擴張作用的藥物。

2.1 阻止病情惡化

傳統的氨茶堿有效治療劑量與致毒劑量之間差距過小，多索茶堿在藥物作用途徑上與氨茶堿比較更加豐富，它可進一步抑制呼吸系統平滑肌細胞磷酸二酯酶阻斷腺苷受體，調控呼吸肌內鈣離子濃度，進而解除局部痙攣狀態，且與周圍中樞神經的親和力較弱，起效時間較快，藥效達到氨茶堿的15倍，可彌補傳統茶堿類藥物治療在并發癥防控上的不足，阻止穩定期內COPD患者病情惡化的目的[9]。王全軍等人就氨溴索聯合多索茶堿對穩定期COPD患者肺功能的影響進行研究后發現[10]，與單行氨溴索治療相比，聯合多索茶堿進行治療的患者FEV1% pred、FEV1/FVC等肺功能指標水平改善程度較顯著，在氨溴索抑制炎性介質釋放、扭轉黏液高分泌狀態的基礎上聯合多索茶堿可進一步改善肺部通氣換氣功能，利用多途徑作用機制阻止平滑肌細胞內磷酸二酯酶合成，解除呼吸困難狀態，在化除不良因素的同時，可預防呼吸系統病變惡化。

2.2 抑制炎癥反應

COPD穩定期患者在接受布地奈德霧化治療期間聯合多索茶堿微量持續泵入治療，不僅能夠利用布地奈德來減輕呼吸道的阻力，還可利用微量泵入多索茶堿來維持恒定藥物濃度，長效發揮抑制血清基質金屬蛋白酶-9(MMP-9)、基質金屬蛋白酶組織抑制劑-1(TIMP-1)等炎性標志物水平的作用，阻止炎癥反應對肺泡基質的損傷[11]。多索茶堿主要作用機制為移植平滑肌細胞內應激反應標記物，從而解除平滑肌痙攣狀態，作用于人體可糾正T淋巴細胞亞群Th1/Th2功能失衡狀態，阻斷哮喘免疫學發病通路，阻止免疫球蛋白介導的氣道炎癥反應，同時上調白介素-12(IL-12)等細胞因子表達，維持T淋巴細胞亞群免疫應答平衡[12]。

3 阿奇霉素治療穩定期COPD的作用機制

穩定期COPD的治療關鍵在于減輕自覺癥狀、恢復肺部功能、延緩疾病進展，多項研究顯示，長期應用阿奇霉素對穩定期COPD患者肺功能的改善有顯著作用。

3.1 改善肺功能

吳雨宸等對穩定期COPD患者長期應用阿奇霉素口服治療后的肺功能改善情況進行研究后指出，與采用阿奇霉素口服治療<6個月的患者相比，治療周期超過6個月者肺功能改善程度較顯著[13]，無論是長期治療還是短期口服阿奇霉素，患者6 min步行試驗(6MWT)水平均有提高，提示口服阿奇霉素可顯著改善穩定期COPD患者的運動耐力，且長期維持治療可有效改善患者的肺功能。肺功能的減退與氣道炎癥反應關聯密切，與此類炎癥反應進展過程中TOLL樣受體4重組蛋白(TLR4)、黏蛋白5ac(MUC5ac)等炎癥反應標志物表達上調有關。TLR4于COPD病癥發展期間會介導杯狀細胞分泌大量MUC5ac，增加氣道內黏液堆積，進而放大氣道炎癥反應，形成惡性循環；阿奇霉素可阻斷TLR4、MUC5ac的作用過程，下調以上因子表達，扭轉氣道黏液高分泌狀態，促進肺功能的恢復[14]。

3.2 調節免疫功能

機體致炎-抗炎因子處于互相調節反饋的狀態以維持內循環穩定，而COPD患者致炎-抗炎機制失調、LI-17等致炎因子持續上調炎性因子及相關受體表達，介導炎癥反應，同時，LI-10等抗炎因子的能力受到炎性介質作用影響而減弱，最終導致免疫機制失衡[15]。高金燕研究發現[16]，穩定期COPD患者長期應用小劑量阿奇霉素可發揮免疫調節的作用，通過調節IL-17、IL-10等免疫機制的相關因子水平來恢復內循環的穩定性。作為二代大環內酯類藥物，阿奇霉素不僅具有廣譜抗菌作用，還可刺激細胞免疫，加快病原菌的清除，平衡致炎-抗炎機制，重建免疫機制[17]。

4 多索茶堿聯合阿奇霉素治療穩定期COPD的作用機制

穩定期COPD患者的病情及支氣管功能雖較急性加重期有所改善，但該階段有效抑制炎癥反復發作是提升遠期療效的關鍵。多索茶堿聯合阿奇霉素分別從減輕炎癥反應、抑制病原菌繁殖生長等方面入手全面控制穩定期COPD患者的病情進展，采用聯合療法對臨床效果進行研究后發現[18]，與單行多索茶堿相比，聯合阿奇霉素能夠強化血清炎癥反應的抑制效果，加速病原體的清除速率，通過阻斷細菌蛋白質合成、調節免疫功能來抑制支氣管黏液高分泌過程。多索茶堿對支氣管的擴張作用、對特異性磷酸二酯酶活性的抑制作用均為Ca+濃度的調節產生積極作用，還可延緩中性粒細胞凋亡速率，增強氣道膈肌收縮力，改善氣道通氣功能、恢復呼吸系統功能；在此基礎上聯合阿奇霉素阻斷全身炎癥反應作用路徑，減弱過敏原對免疫球蛋白的刺激，避免免疫球蛋白與嗜酸性粒細胞肥大細胞結合誘發氣道炎癥，調節免疫功能，有效控制COPD患者的肺部病癥。

5 小結

穩定期COPD患者大多以藥物穩定治療為主，多索茶堿、阿奇霉素分別從抗炎、調節免疫等方面入手控制和改善COPD患者的病情，阻止進行性呼吸困難癥狀的持續發展，扭轉氣道慢性炎癥狀態，促進肺部功能恢復。后續工作中，應深入研究多索茶堿、阿奇霉素的藥理機制，明確兩種藥物在穩定期COPD治療中的效能，為臨床治療穩定期COPD患者的合理化用藥提供科學參考。