急性心肌梗死血清學危險評估的研究進展

崔 穎，周 彤

急性心肌梗死（Acute Myocardial Infarction，AMI）是危重的心血管疾病。《中國心血管健康與疾病報告2020概要》指出，近10余年來急性心肌梗死患者死亡率呈上升態勢，且自2013年起農村地區死亡率持續高于城市水平。由于不合理膳食、吸煙、缺乏體育鍛煉、肥胖及超重等心血管健康影響因素，使得我國患有高血壓、血脂異常、糖尿病和腦卒中的人數不斷攀升，是AMI發病率和死亡率進一步增加的重要易患因素[1]。斑塊破裂或/和血栓形成堵塞冠狀動脈導致急性心肌缺血、損傷和壞死是AMI發病主要原因。AMI發生后引起相關血清學變化，并可以激活炎癥反應，導致左心室收縮功能障礙、心力衰竭等嚴重不良心腦血管事件的發生[2]。近些年，血清學指標在AMI風險評估方面有了新的研究進展。已有研究闡明血常規、白介素、正五聚蛋白、半乳糖凝集素等血清學指標與AMI患者不良事件密切相關。可用于AMI患者早期危險評估[3]。現對其新進展進行綜述。

1 血常規

患者就診時該項指標是常規檢查項目，獲取方式簡單便捷，近幾年學者進行了更深入的研究。Elena de Dios 等以接受直接經皮冠狀動脈介入治療（Percutaneous Coronary Intervention，PCI）的ST段抬高型心肌梗死（ST segment elevation myocardial infarction，STEMI）患者為研究對象，對中性粒細胞與淋巴細胞比值（Neutrophil Lymphocyte Ratio，NLR）進行多點檢測，發現入院時NLR水平高的患者易發生心力衰竭或死亡[4]。Serhat Sigirci等對接受PCI治療的STEMI患者資料進行回顧分析，觀察到入院時NLR水平高的患者住院期間死亡風險高，結果證實該指標是住院期間患者死亡率的獨立預測因子[5]。Serkan Kahraman等以入院時NLR水平對接受直接PCI治療的STEMI患者進行危險分層，結合患者 冠狀動脈病變程度評分進行研究，發現NLR高水平組冠狀動脈病變較嚴重。結果提示NLR可預測冠狀動脈疾病嚴重程度[6]。Herick Alvenus Willim等在報告中觀察到入院時血小板和淋巴細胞比值（Platelet to Lymphocyte Ratio，PLR）高的STEMI患者院內及長期死亡和發生不良心血管事件（Major Adverse Cardiovascular Events，MACE）的風險均成倍增加，PLR對STEMI患者接受PCI治療后MACE及死亡率有較好的預測價值[7]。Pooneh Pashapour等學者選取在癥狀出現12 h以內的STEMI患者為研究對象進行回顧性分析，患者均接受瑞替普酶溶栓治療，在使用溶栓藥物前計算所有患者NLR及PLR，并研究患者射血分數小于45%的收縮期心力衰竭的發生率和住院死亡率，以是否發生心力衰竭、心血管死亡等不良心血管事件對患者進行分組，觀察到兩組間NLR、PLR與STEMI患者溶栓治療的反應水平之間無相關性，且患者NLR或PLR與射血分數亦無顯著相關性，但與患者住院期間不良心血管事件發生率的增加相關，NLR高、PLR低的患者易發生MACE事件風險高[8]。YaochenWang等對接受PCI治療的STEMI患者PLR值進行記錄，以短期隨訪期間是否發生心力衰竭、非致命性再梗死、復發性心絞痛、再次住院、再次PCI、全因死亡等MACE對患者進行分組。觀察到發生MACE的患者PLR水平較高，結果證實PLR與STEMI患者PCI術后MACE密切相關。有助于早期識別高危患者、提供針對性治療、改善患者預后[9]。

2 白介素

白介素（Interleukin，IL）是具有多種功能的細胞因子，目前已經發現30余種家族成員，在炎癥、免疫的發展過程中起重要作用。在這些家族成員中IL-6研究較為廣泛。DOC Lino等將AMI患者資料進行對比，研究發現入院時IL-6水平高的患者發生心力衰竭的風險高。提示其對AMI患者心力衰竭有較好的預測價值，可作為AMI后心力衰竭的獨立預測因子[10]。為進一步探討IL-6水平與STEMI患者梗死面積及再梗死、心血管死亡、心力衰竭及卒中等MACE之間的相關性，Maria T?llefsen等選取初次發生STEMI并在6 h之內接受PCI治療的患者，在急性期及心肌梗死4個月后檢測IL-6水平，并以IL-6水平檢測對患者進行分組，在12個月及70個月隨訪記錄患者臨床事件及全因死亡率，發現IL-6水平高的STEMI患者梗死面積大、心功能恢復不佳，左心室重構風險高，長期隨訪期間全因死亡率高。這為STEMI患者的風險評估提供了重要的依據[11]。IL-8是一種趨化細胞因子，在AMI患者中的作用逐漸引起研究人員的重視。在STEMI患者IL-8水平前瞻性研究中，Christian shetelig 等以急性期測得的IL-8水平對患者分層，發現IL-8高的患者微血管阻塞發生率高、梗死面積大、左心室功能恢復差、全因死亡率高[12]。Gisela A Kristono等分析AMI患者IL-6、IL-8與隨訪期間患者全因死亡、再梗等MACE的發生率顯著相關，以此為基礎通過主成分分析建立IL-6 IL-8聯合評分，對AMI患者MACE的發生有較好的預測能力，為量化急性心肌梗死相關指標提供了可能[13]。

3 可溶性生長刺激表達基因2蛋白

可溶性生長刺激表達基因2蛋白（Soluble Suppression of Tumorigenicity 2，sST2）是IL-1受體家族成員，也是生長刺激表達基因2蛋白的亞型之一。在對胸痛患者短期死亡率研究中，Rossella Marino等將心肌超敏肌鈣蛋白（hs-cTnI）與sST2進行了對比，觀察到基線sST2可以獨立預測胸痛患者短期死亡率，特別是在STEMI患者中，其預測價值要優于hs-cTnI。這有助于對急性心肌梗死患者進行早期風險分層[14]。Maria Kercheva等多點檢測了STEMI患者sST2水平，發現血清sST2水平與STEMI后左心室重構相關，STEMI后高循環水平sST2可增加患者左心室重構風險，證實了sST2可以對STEMI患者6個月后左心室重構的概率進行預測[15]。STEMI導致急性期可溶性ST2生物標志物的高水平釋放。然而，sST2從未在ESC/AHA指南中作為STEMI的輔助生物標志物使用。此外，sST2與STEMI急性期梗死部位的相關性尚未確定。為進一步明確sST2水平是否與心肌梗死部位相關，David Timothy等以出現癥狀12～24 h之內的STEMI患者為研究對象進行橫斷面研究，于入院時收集患者資料并檢測sST2水平，STEMI患者按照心電圖確認的梗死部位進行分組，發現不同組間sST2水平無明顯統計學差異，結果證實STEMI患者在癥狀發作12～24 h內測得的sST2水平與梗死部位無相關性。這一結果提示，梗死部位可能與STEMI急性期血清sST2水平升高的原因無關[16]。Shiru Bai等為探尋sST2水平是否能夠預測STEMI患者接受再灌注治療后的心肌損傷程度，收集接受PCI治療的STEMI患者的基線資料，以PCI術后心肌缺血再灌注損傷情況對患者進行分組，觀察到入院時sST2水平高的患者心肌缺血再灌注損傷風險高，易出現無復流現象。本研究提示，STEMI患者入院時血清sST2水平升高與STEMI患者直接PCI后心肌再灌注受損相關，可以預測STEMI患者心肌缺血再灌注損傷情況[17]。Somuncu等收集接受PCI治療的STEMI患者基線sST2等資料，研究證實sST2水平高的患者接受PCI治療后易發生無復流現象，在院內隨訪期間死亡風險增加[18]。

4 正五聚蛋白3

正五聚蛋白3（Pentraxin 3，PTX-3）是一種多功能蛋白質，在炎癥和細胞外基質組織的重塑中具有復雜的調節作用。Servet Altay等以入院時PTX-3水平將AMI患者進行風險分層，發現高PTX-3組的患者長期心血管死亡率顯著增加，表明PTX-3是AMI患者的長期心血管死亡率重要風險標志物和獨立預測因子[19]。Naufal Zagidullin等將N末端腦鈉肽前體 （NT-proBNP）這一經典生物標志物與PTX-3、ST2這兩種新型生物標志物進行聯合檢測，對納入此項前瞻性研究的STEMI患者兩年隨訪期間心血管死亡率進行預測和評估。觀察到入院時NT-proBNP、PTX-3、ST2水平均可單獨預測STEMI后心血管死亡，其中PTX-3具有較高的準確性，ST2水平的準確率最低。應用雙生物標記物方法時，結合生物標記物NT-proBNP和Ptx-3是最合適的雙標記物模型。報告同時指出將三種生物標志物聯合使用能夠提高對心血管死亡率預測的準確度。表明多生物標志物聯合是STEMI患者心血管死亡率有效的預測工具，為臨床早期區分高風險患者提供了新的思路[20]。以接受裸金屬支架植入術治療的STEMI患者為研究對象，Farid Ljuca等對PTX-3是否可以作為這些患者的預后指標進行了探索。研究以PTX-3水平區分患者，觀察到水平較高的患者發生死亡和再梗的風險高。對比PTX-3與IL-6、IL-10及超敏C反應蛋白術后不良事件的相關性后，證實PTX-3具有較好的預后價值，這有助于對接受PCI治療的STEMI患者進行風險分層[21]。

5 半乳糖凝集素3

半乳糖凝集素3（Galectin-3，Gal-3）是與炎癥和纖維化相關的生物標志物，在其早期階段參與血栓形成。為了探尋Gal-3與急性心肌梗死患者不良結局的相關性，Lei Tian等研究員進行了系統回顧及薈萃分析。證實在AMI患者中Gal-3水平不僅與隨訪期間患者測得的左心室射血分數負相關，還與全因死亡率相關。Gal-3水平高的患者在隨訪期間測得的左室射血分數低，心室功能差，全因死亡風險高。這表明Gal-3可以預測急性心肌梗死患者的不良結局[22]。Rabea Asleh等以入院時Gal-3水平為標準對AMI患者分組，觀察到Gal-3水平每增加10個單位，患者死亡率增加30%、心力衰竭風險增加15%。研究證實該指標對AMI后死亡率和心力衰竭均有較好的預測價值。為其在臨床上作為AMI患者的風險分層標志物的使用提供了證據支持[23]。Agata Tymińska等探討了Gal-3、sST2水平與接受PCI治療的STEMI患者預后相關性，選取首次接受PCI治療的STEMI患者，入院72～96 h檢測Gal-3、sST2水平以避免PCI治療生物標志物水平造成影響，隨訪時間為12個月，主要終點是1年隨訪期間的心血管死亡或因心衰住院。心血管死亡定義為與急性心肌梗死、心衰、心源性猝死或中風相關的死亡。心衰住院是有證據支持心衰的臨床體征（皮疹、外周水腫）、胸片肺充血或需要靜脈注射利尿劑。發現基線Gal-3、sST2水平高的患者住院時間長，發生心血管死亡、心衰等終點事件的風險高。結果闡明血清Gal-3、sST2水平可以預測患者預后，并在STEMI 患者PCI術后的心血管風險分層中發揮重要作用，可輔助臨床早期識別高風險患者[24]。

6 心型脂肪酸結合蛋白

心型脂肪酸結合蛋白（Heart-type Fatty Acid Binding Protein，H-FABP）是心肌損傷標志物，它大量存在于心肌細胞胞質中，在心肌損傷后迅速釋放。為探求H-FABP水平在早期診斷AMI患者方面的應用價值。Sotoudeh Anvari等比較H-FABP與血清心肌肌鈣蛋白T（cTnT）和肌酸激酶同工酶（CK-MB）在可疑急性心肌梗死（AMI）患者診斷中的應用。選取癥狀發作6 h以內就診的急性冠脈綜合征患者，以肌鈣蛋白水平對其分組，檢測各組H-FABP水平，觀察到AMI患者H-FABP水平明顯升高，證實H-FABP對AMI具有一定的診斷價值，是一種可以診斷AMI的新型生物標記物。研究表明，H-FABP可以幫助急診醫生在缺乏足夠證據的情況下及時做出決定。H-FABP檢測的高陰性預測值有助于這些患者在早期排除AMI，因此可以減少急診入院時間和醫療費用[25]。Christiana Schernthaner等回顧性分析了AMI患者的血清sST2、H-FABP、生長分化因子-15（GDF-15）、可溶性尿激酶纖溶酶原激活物受體（suPAR）和血漿胎兒蛋白A水平，并進行了詳細的相關分析。發現臨床和生化參數如射血分數、住院時間、肌酸激酶、NT-proBNP和肌鈣蛋白T水平以及炎癥標志物（C反應蛋白、白細胞）與新的生物標志物顯著相關。將AMI患者與無冠脈病變的患者作對比研究，觀察到AMI患者H-FABP、sST2、GDF-15、suPAR水平明顯升高，而血漿胎兒蛋白A水平降低，表明H-FABP、sST2、GDF-15等新型生物標志物可以輔助臨床對AMI進行診斷[26]。STEMI患者出現癥狀后的6 h內，Walid Ahmad Abbasi等對H-FABP與hs-TnI進行多點檢測對比，測得的H-FABP敏感性均高于hs-TnI，可用于盡早識別STEMI[27]。為進一步探尋H-FABP對AMI診斷的準確性，Li-Qian Yang等對AMI患者進行了一項薈萃分析，結果顯示H-FABP在AMI癥狀出現后3～6 h內具有一定的診斷價值，但敏感性不及hs-TnI。二者聯用可以提高對AMI的敏感性，但不能提高診斷符合率[28]。Harsh Goel等以胸痛患者癥狀出現時間對患者進行分層，研究證實在AMI癥狀出現4 h內H-FABP敏感性優于肌鈣蛋白，4～6 h后后者的敏感性更佳[29]。H-FABP在可以作為早期心臟標志物進行檢測，有助于識別低危的心梗患者，彌補肌鈣蛋白的不足，對胸痛患者進行早期風險分層。

7 分泌型卷曲相關蛋白5

分泌型卷曲相關蛋白5（Secreted Frizzled-Related Protein 5，SFRP5）作為保護心臟的脂肪因子，可以通過WNT5A/JNK信號通路減輕心臟炎癥并保護心臟免受缺血及再灌注損傷。在一項對AMI患者進行的細胞學研究中，circ_LAS1L/miR-125b/SFRP5通路展現出調節心臟成纖維細胞的能力。表明這條通路可能在心肌纖維化過程中發揮重要作用，為急性心肌梗死后心肌纖維化的調控提供了重要的理論基礎[30]。為探討 SFRP5對急性心肌梗死后心臟的影響并研究其潛在機制，Xin Huang等以急性心肌梗死后的小鼠為動物模型進行試驗，結果證實高水平的SFRP5可以抑制缺血性損傷，降低心臟破裂的風險，改善心肌梗死后重構，并延緩心力衰竭的進展[31]。DU YU等發現STEMI患者SFRP5水平明顯高于無冠脈病變的人群。以SFRP5水平對STEMI患者進行分層，結果證實SFRP5水平高的STEMI患者隨訪期間心臟功能恢復較好，發生心力衰竭的風險較低，這表明STEMI急性期測量的SFRP5水平能夠預測患者心肌恢復情況，可作為患者危險評估的工具[32]。

8 小 結

血清學指標的檢測無需采取侵入性措施，結果不受檢測者人為影響，誤差小，易于操作[3]。本綜述總結了近年來發現的血清學標志物，重點關注了其對AMI患者的診斷和預后價值。理想的血清學指標在癥狀出現后的早期應具有敏感性和特異性，并為風險評估提供預后信息，從而指導臨床醫生選擇最佳的治療方案。近年來，一些血清學標志物已被確定可用于AMI患者的診斷和風險評估。多生物標志物方法可以潛在地提高診斷和預后的準確性，具有廣泛的臨床應用前景[33]。