FOXP3外顯子2控制Treg穩定性和自身免疫

與僅編碼一種蛋白質產物的小鼠Foxp3基因不同，人類FOXP3基因通過可變剪接編碼兩種主要亞型——一種較長的異構體（FOXP3 FL）包含所有編碼外顯子，另一種較短的異構體缺乏外顯子2編碼的氨基酸（FOXP3 ΔE2）。這兩種亞型在人類中自然表達，但它們在控制調節性T細胞表型和功能方面的差異仍不清楚。在這項研究中，研究人員顯示，僅表達較短異構體的患者無法維持自我耐受性并發展為免疫缺陷、多內分泌腺病和腸病X連鎖（IPEX）綜合征。Foxp3外顯子2缺失的小鼠具有過度的濾泡輔助T（TFH）和生發中心B（GC B）細胞反應，并發展為具有抗dsDNA和抗核自身抗體產生的系統性自身免疫性疾病，以及免疫復合物腎小球腎炎。盡管在體外試驗中具有正常的抑制功能，但表達FOXP3 ΔE2的調節性T細胞在轉移到Tcrb缺陷小鼠中時不穩定，且足以誘導自身免疫。從機制上講，FOXP3 ΔE2亞型可以增加所選細胞因子的表達，但降低一組Foxp3正調節因子的表達，而不會改變與這些基因位點的結合。這些發現揭示了FOXP3外顯子2區域不可或缺的功能，突出了其在調節維持Treg穩定性和免疫穩態的轉錄程序中的作用。

（來源：ScienceImmunology，2022，7（72），DOI：10.1126/sciimmunol.abo5407 趙林編譯）