甲狀腺精準磁共振成像下功能成像的進展

田俊

南京醫科大學第二附屬醫院 醫學影像科，江蘇 南京 210011

引言

甲狀腺疾病分類多樣，隨著成像技術不斷發展，大大改善了甲狀腺疾病的診斷、治療、隨訪和預后效果[1]。在這些甲狀腺疾病中最令人關注的是甲狀腺良惡性結節的精準診斷。有文獻報道甲狀腺癌在發達國家比發展中國家或者說社會經濟收入高的國家比收入低的國家發病率高，且女性發病顯著高于男性[2-3]。在精準醫學盛行的今天，臨床治療對甲狀腺結節性質的影像學判定的精準性要求越來越高，甲狀腺精準磁共振成像技術中，功能成像成為鑒別甲狀腺良惡性疾病的重要方法之一。本文對甲狀腺精準磁共振成像下功能成像的進展進行綜述，為甲狀腺精準醫學中個性化醫療方案的制定奠定堅實的基礎。

1 甲狀腺精準磁共振成像

談到精準，首先讓我們想到近幾年來所倡導的“精準醫學”的概念。2015年1月美國前總統奧巴馬在國情咨文中提出了“精準醫學計劃”，從而掀起了精準醫學的高潮。在甲狀腺精準醫學領域，正確診斷惡性結節是甲狀腺學面臨的一大挑戰。Zafon等[4]認為新的和有前景的成像技術，再加上更準確的組織樣本分子檢查，將減少診斷的不確定性。因此，我們將甲狀腺精準磁共振成像定義為利用磁共振設備，將甲狀腺及其周圍相鄰組織的微小結構呈現出來，并可進行精確的功能成像，從而達到甲狀腺疾病精準診斷目的的一種成像方式。盡管業內沒有精準磁共振成像的說法，但作為一種成像理念，它是可持續發展的方向。具體到實際掃描中，需要達到相對小的采集視野、大矩陣、薄層、無或少偽影、高信噪比和對比噪聲比等要求。

2 甲狀腺磁共振功能成像的進展

精準磁共振成像不僅提供了甲狀腺內在及相鄰組織結構的高分辨影像，也使得功能成像在重復性和準確性方面較常規甲狀腺磁共振功能成像更有優勢。

2.1 甲狀腺波譜成像

磁共振波譜成像（Magnetic Resonance Spectroscopy，MRS）能顯示腫瘤的化學物質或代謝物，可作為識別癌癥的生物標志物。質子譜已被廣泛應用，1H MRS的優點是更敏感，能夠分析較小的腫瘤（1 cm3）。與身體其他地方的癌癥一樣，1H MRS能在甲狀腺癌中顯示出3.2 ppm的膽堿。乳酸是另一種在轉移性結節中被發現的生物標志物，可用于評估癌癥缺氧的情況[5]。早期MRS就可以鑒別離體的正常甲狀腺與癌腫，甚至對于細針抽吸的組織，其診斷癌腫的敏感度也達到了95%[6-7]。然而在體甲狀腺因結節大小及周圍相鄰組織環境的影響，在MRS成像上較離體甲狀腺MRS難度更大，一般只針對≥1 cm3的結節，且相關的研究文獻較少，因此MRS對甲狀腺腫瘤的評價仍然面臨著從研究階段向臨床應用階段的轉變[7]。近年來，在體甲狀腺MRS技術在單體素成像方面時有報道[8-10]，甲狀腺精準磁共振成像中高分辨、高信噪比和高對比噪聲比的特點，以及甲狀腺專用線圈或類似的頸部環形表面線圈[9]的應用更有利于提高精細定位和多體素成像質量，也更有利于第三方波譜后處理應用（JMRUI、LCModel等）對代謝物濃度的準確測定[11]。

2.2 甲狀腺動態對比增強成像

動態增強（Dynamic Contrast Enhanced，DCE）磁共振成像技術在甲狀腺病灶的定性診斷，尤其是多發結節的良惡性診斷方面具有較高的價值。DCE目前主要從兩個方面去分析甲狀腺病灶：① 半定量參數分析：觀察時間強度曲線流入、流出的速度、最大增強率（ERmax）、最大斜率（Slopemax）、達峰時間（Tpeak）以及釓曲線下初始面積等指標，以判斷結節的性質[12-13]。有學者利用DCE-MRI產生五色編碼圖來區別上述指標，由其導出的五色編碼圖能夠客觀映動態增強模式，對甲狀腺結節良惡性診斷有輔助作用[14]；② 定量參數分析：通過對比劑容積轉運常數（Ktrans）、速率常數（Kep）、血管外細胞外間隙容積分數（Ve）、血管（血漿）間隙容積分數（Vp）評判甲狀腺結節的性質。定量參數評估在肝臟、乳腺、前列腺等中應用較多，甲狀腺結節的評估方面較少文獻報道。有文獻顯示，甲狀腺定量參數分析受制于病例數少（臨床更傾向于超聲），患者的變異度較大，定量參數尤其是Ktrans存在較大的分離[15]。利用DCE采集的數據處理模型也很重要，最新研究顯示，基于體素提取的數據，擴展雙室Tofts 模型（the Extended Tofts Model，ETM）顯著優于標準雙室Tofts 模型等其他模型，利用ETM 測定的Ktrans在區分侵襲性和非侵襲性甲狀腺乳頭狀癌上具有明顯優勢[16]。基于此，甲狀腺精準成像技術可能更有利于體素數據的精準提取，更能客觀反映組織動態增強的模式。

2.3 甲狀腺彌散加權成像

DWI已成為常規功能成像廣泛應用于臨床，b值不僅在診斷效能上對病灶的敏感性、特異性、陽性預測值、陰性預測值等指標有很大影響，在圖像質量上也不容忽視，b值越大圖像的信噪比越低，為了提升信噪比往往會降低矩陣，從而犧牲了分辨率，所以絕大多數關于甲狀腺DWI的研究中都采用500～800 mm2/s[17-18]，在圖像的信噪比和分辨率上采取折中的方式。甲狀腺精準成像技術不但在提高圖像信噪比和分辨率方面具有顯著優勢，而且可以將b值增加到2000 mm2/s，體現了高b值MRI診斷和鑒別診斷乳頭狀甲狀腺癌和微小癌的潛在價值[19]。 表觀擴散系數（Apparent Diffusion Coefficient，ADC）值則是診斷病灶的定量指標，新的研究報道利用定量ADC 圖測定ADC 值可以鑒別甲狀腺的良惡性結節[20]。定量值與彌散像的圖像質量密切相關，勾畫ROI時需結合彌散像找病灶，并將其放置在病灶的實體部分，而由于噪聲大、分辨率低等因素，ADC圖上對病灶的顯示可能會與彌散圖有偏差，從而造成ADC值的變異。因此甲狀腺精準磁共振成像技術在定量ADC圖高清顯示上將起到很大的作用，使得ADC圖同彌散圖病灶顯示的一致性較高。

2.4 甲狀腺體素不相干運動成像

體素內不相干運動（Intravoxel Incoherent Motion，IVIM）是描述體素微觀運動的一種成像方式。早在20世紀80年代，Le等[21]利用多個b值擴散加權成像來獲取定量指標，將水分子彌散和微循環血流灌注分開，得到純擴散系數（D值）、灌注相關的擴散系數（D*值）和灌注分數（f值）。目前在腦部、腹部和盆腔器官等方面研究相對較多[21-25]。IVIM在成像中受制于b值的影響，對于b值的大小，數量及高低b值數量的配比沒有統一的標準，因此在鑒別甲狀腺良惡性結節上只能作為輔助診斷被應用。一般認為，b值越多，數據擬合越準確，但是采集時間會大幅提升。Kob等[26]建議采用較少的高b值（2～3個）和較多的低b值（4個以上），將數據采集重點放在灌注敏感的范圍。Cohen等[27]認為，應至少包括兩個50 s/mm2以下的b值才能保證D*值不被低估。b值大小的具體選擇因不同組織而異，可依據受檢組織MRI信號隨b值升高而衰減的模式及其ADC值來確定[26]。IVIM描述組織中水分子彌散運動時考慮到了灌注效應在低b值時對MRI信號衰減的影響，并給出了較好的解釋。但有時其灌注參數可能受到其他生理活動如導管內液體流動、腺體分泌等影響，這些生理活動在低b值時同樣會引起組織信號衰減，且難同灌注效應相區別，對IVIM的臨床應用也有一定影響。此外，磁場強度和回波時間對IVIM參數也有影響，但幾乎所有的研究都顯示，D值的重復性較高。另外，圖像分析和處理技術也需要一個標準，最新研究中，Song等[28]利用3D的ROI勾畫整個甲狀腺結節病灶，可以獲得重復性較高的IVIM指標，對鑒別甲狀腺結節良惡性和預測治療效果具有較高的價值。同時研究發現，在甲狀腺IVIM DWI中，精準成像是關鍵，是放射學分析的前提[28-29]。

2.5 甲狀腺彌散峰度成像

傳統的DWI反映了活體組織內水分子微觀擴散的情況，是基于水分子運動符合高斯分布的理論描述的，但在活體組織中，大部分水分子擴散運動并不呈高斯分布，且b值越大（>1000 s/mm2），非高斯擴散顯現越明顯。彌散峰度成像（Diffusion Kurtosis Imaging，DKI）量化了水分子擴散位移與理想的高斯分布水分子擴散位移間的偏離程度，是彌散張量成像技術的延伸，其所需的b值至少3個，擴散方向15個以上[30]。臨床上，常用的研究參數有D值、K值、平均擴散系數、平均峰度系數等。Shi等[31]認為，在鑒別甲狀腺良惡性腫瘤和預測治療反應方面，DKI衍生參數顯著優于常規單指數DWI。甲狀腺精準磁共振成像技術不僅有效提高DKI衍生參數的準確度，而且在Dmap圖和Kmap圖中，高信噪比和分辨率帶來更精細的直觀顯示。

2.6 甲狀腺磁敏感成像

磁敏感成像（Susceptibility Weighted Imaging，SWI），其掃描序列在T2*基礎上發展而來，與傳統T2*序列相比，它具有3D完全流動補償、高分辨率，可同時獲得磁矩圖和相位圖，且磁矩和相位圖成對出現，對應的解剖位置完全一樣的優勢。SWI原理是通過不同組織間的磁敏感差異和血氧水平依賴效應，經過后處理使圖像能夠較清晰顯示腫瘤的新生血管和出血[32]。早期主要用于顯示腦內細小靜脈和小出血，近年來多用于診斷腦外傷、腦腫瘤、腦血管畸形、腦血管病及某些神經變性病等，最近有研究報道SWI在顱外腫瘤和血管疾病中的應用[33-34]。在甲狀腺SWI方面，較少有人做深入的研究。方獻柳等[35]通過測定腫瘤內磁敏感低信號區最大徑及半定量最大徑評分、頻數評分、面積比率評分方法來鑒別甲狀腺良惡性結節，取得較好的效果。甲狀腺SWI研究的另一方向是鈣化的判定。結節內的鈣化對鑒別良惡性病變有重大意義。眾所周知，超聲對甲狀腺鈣化顯示有較好的效果，但操作者手法和經驗對微小鈣化的顯示影響較大，因此在顯示甲狀腺病灶鈣化上CT有顯著的優勢，然而鑒于射線對腺體的危害，很多患者不愿意行CT掃描。SWI在判定鈣化上體現了一定的價值，磁共振中出血呈順磁性，而鈣化呈抗磁性，這就在相位圖上有了相反的信號。同時在解讀相位圖時應注意坐標系左右手法則，有的廠家采用的是左手坐標系，則順磁性相位為正；有的是右手坐標系，則順磁性相位為負。甲狀腺精準磁共振成像技術中3.0 T場強的高信噪比及高分辨率在SWI上對顯示微小鈣化具有重要意義。

2.7 甲狀腺磁共振成像的紋理分析

嚴格地說，紋理分析屬于后處理技術的新興領域，其和圖像的關系非常密切，是影像組學的重要應用之一。紋理是指圖像中像素的灰度變化規律，表現為局部不規律而宏觀有規律的特性[36]。紋理分析通過提取醫學圖像中大量的紋理定量參數，對圖像信息做深度挖掘和量化分析，從而反映出圖像各像素之間灰度變化情況，能夠敏感且定量顯示圖像像素值及其排列方式的細微變化[37]。醫學圖像的紋理特征提取以統計家族的直方圖和灰度共生矩陣（Gray Level Co-occurrence Matrix，GLCM）研究較多，其常用的紋理參數有峰度、偏度、對比度、熵、相關、能量、逆差距以及均值等。近年來，在甲狀腺良惡性結節鑒別診斷中，有學者利用超聲、CT、MRI甚至PET/CT圖像做紋理分析的研究，其中以超聲聲像圖的紋理分析較多。但Yoon等[38]和Kim等[39]發現，在甲狀腺微小乳頭狀癌（Papillary Thyroid Microcarcinoma，PTMC）患者中，無論灰度超聲的直方圖還是彈性成像超聲的直方圖特征均不能預測淋巴結轉移，也不能預測PTMC的預后不良因素。而MRI，無論對病灶特征顯示，還是評估甲狀腺外腫瘤浸潤和頸部中央淋巴結受累情況都較為準確，但應用于甲狀腺紋理分析的研究較少。Meyer等[40]通過常規T1和T2加權成像做紋理分析時，發現部分紋理參數和細胞計數、P53與Ki67都有顯著的相關性，這說明常規序列MRI圖像的紋理分析可反映甲狀腺癌的組織病理學特征。在當前甲狀腺MRI紋理分析中，甲狀腺精準MRI技術賦予甲狀腺形態學豐富的內容。Hao等[41]利用101個病理證實的甲狀腺結節高分辨率MRI小視野的ADC圖提取的直方圖參數，來評估其在鑒別良惡性甲狀腺結節和對PTMC侵襲性分類的表現。研究顯示，惡性結節的直方圖參數顯著低于良性結節，其中均數診斷效能最高（AUC=0.919）；甲狀腺外侵犯的患者ADC值低于沒有外侵犯的患者，在第5百分位數存在顯著差異，具有最高的AUC（靈敏度68%，特異度79%）。也有學者在超聲聲像圖上用機器深度學習技術構建計算機輔助診斷系統，利用GLCM 提取的紋理特征構建包括支持向量機、隨機樹、隨機森林、Boost、Logistic 和人工神經網絡模型等多種不同的模型，來鑒別甲狀腺結節的良惡性[42-43]。然而在MRI 上罕有學者做這方面的研究。基于紋理分析的概念和方法原理，利用機器深度學習在MRI上做甲狀腺紋理分析時，可以充分利用精準MRI技術的特點，保證特征提取參數的準確性，從而使得分析結果在臨床實踐中更加可靠。

3 總結

甲狀腺精準磁共振成像中，由于形態學帶來的豐富視覺數據，使得功能成像更加精準，大幅提升了甲狀腺良惡性結節診斷的準確性，為將來甲狀腺磁共振影像人工智能診斷提供詳實的數據信息，也為甲狀腺精準醫學中個性化醫療方案的制定奠定堅實的基礎。