中西醫治療2型糖尿病合并高尿酸血癥探析*

張靜宜 臧金芳 張 曾 楊宏杰

2型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus,T2DM)和高尿酸血癥(Hyperuricemia,HUA)都屬于與血液中過多的代謝物有關的代謝紊亂性疾病。當前糖尿病或糖尿病前期狀態確診人群不斷增長，已成為沉重的公共衛生負擔。有研究表明患有糖尿病患病人數在2030年將增至5.78億[1]。而高尿酸血癥也不遑多讓，大概影響著全球15%～20%的人口[2]。高尿酸血癥與高血糖、血脂異常等狀態之間存在密切關系[3,4]。高尿酸血癥是胰島素抵抗狀態以及糖尿病的獨立危險因素[5]，其患者面臨著更大的糖尿病發病風險[6]。研究表明血尿酸(Serum uric acid，SUA)每增加1 mg/dl，2型糖尿病風險就會增加17%[7,8]。持續性高血糖或高尿酸會引起廣泛的血管、神經損傷，導致出現各種并發癥，損傷人身體心理健康。

1 2型糖尿病與高尿酸血癥之間的相互作用

胰島素抵抗(Insulin resistance,IR)，是2型糖尿病的主要致病機制[9]。胰島素有促進尿酸(Uric acid，UA)合成，抑制尿酸排泄的功能，，伴隨著機體的高胰島素血癥，高胰島素水平提升細胞內pH值，激活尿酸鹽轉運體URAT1、腎小管的Na+-H+交換，增加Na+重吸收和H+的排泄，尿酸與Na+同步重吸收，這減少了尿酸排泄[10]；另一方面，高胰島素水平增加血漿中黃嘌呤氧化酶(Xanthine oxidase，XO)的活性，促使血清尿酸升高并發展為高尿酸血癥[11]。有研究表明，體外實驗中，可溶性尿酸鹽可以通過激活NF-kB誘導的一氧化氮合酶-一氧化氮(NF-kB-iNOS-NO)信號軸直接引起β細胞死亡和功能障礙[12]。高水平的血尿酸可以直接抑制胰島素受體底物和蛋白激酶B的活性，影響胰島素信號傳導并引發胰島素抵抗[13]。高尿酸水平阻斷AMP活化蛋白激酶，刺激糖異生，還導致肝臟脂肪堆積、氧化應激、炎癥，這也抑制胰島素介導的內皮一氧化氮釋放和胰島素的降糖作用[11]。

2 西醫治療

高尿酸血癥實質是UA生成與排泄失去平衡，致血中尿酸堆積。XO是人體嘌呤代謝生成尿酸過程中的限速酶[14]，UA的排泄主要發生在腎臟，該過程中葡萄糖轉運體9(GLUT9)、尿酸轉運蛋白1(URAT1)、有機陰離子轉運體(OAT)、ABC轉運蛋白G家族成員2(AB- CG2)等起主要作用[15]。目前，基于以上尿酸生成排泄機制，治療高尿酸血癥使用最多的藥物一為XO抑制劑，如別嘌醇、非布司他；二為抑制URAT1介導的尿酸重吸收：如苯溴馬隆。對患有高尿酸血癥的老年2型糖尿病患者的幾個臨床試驗表明，非布司他和苯溴馬隆均有降血尿酸和降血糖效果，除此之外，認為非布司他治療效果和安全性優于苯溴馬隆[16,17]，苯溴馬隆可以改善餐后C肽水平，并減輕患者炎癥因子水平[18]。樸金龍等[19]、方軼群等[20]、孟祥雪等[21]、張紹華等[22]研究發現非布司他在用于治療2型糖尿病腎病合并高尿酸血癥方面比別嘌醇具有更好的臨床效果，不良反應率較低。魏巧燕等[23]發現非布司他不僅能降低尿酸,還能改善氧化應激相關指標。近年來，在2型糖尿病合并高尿酸血癥的治療中，關于非布司他、苯溴馬隆進行了多次臨床試驗，并且認為這兩種藥物均具有較好的療效和較高的安全性。但仍不能忽視其不良反應。2017年，美國FDA關于非布司他增加心血管事件提出了黑框警告[24]。目前，中國對非布司他的使用與心血管事件風險之間的相關性研究尚有欠缺。而苯溴馬隆引起的肝損傷不良反應值得關注，曾有苯溴馬隆致重度肝損傷的報道[24]。

新型降糖藥鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2( SGLT2) 抑制劑，能同時抑制葡萄糖和尿酸在近端腎小管的重吸收，直接增加尿酸排泄，丁雙慧等[25]通過對達格列凈聯合胰島素治療的臨床試驗，發現達格列凈可以在降低胰島素劑量的同時，實現降糖及降尿酸效果?？梢姡?型糖尿病合并高尿酸血癥的情況下，SGLT2抑制劑較為理想，期待進一步大樣本的研究支持。當然，其不良反應也不容忽視，比如可能發生的尿路感染、陰道炎等。同時伴有的降壓作用也不適用于血壓偏低人群。因此，在治療這類疾病時，必須綜合考慮使用能夠同時減少尿酸和改善葡萄糖代謝的藥物。然而，關于降低尿酸是否會有顯著的臨床益處，仍然存在爭議，這需要更多大樣本的研究來佐證。

3 中醫治療

2型糖尿病合并高尿酸血癥，在中國古代醫學中未有明確的病名，這可能與古代醫家尚未認識到兩種疾病的密切聯系有關。糖尿病歸屬中醫“消渴”“脾癉”“肺消”“膈消”等范疇。高尿酸血癥則屬于中醫“痹證”“白虎病”“歷節風”等范疇。近代國醫大師朱良春首創“濁瘀痹”病名，確立“泄濁化瘀、調益脾腎”的治療大法[26]。仝小林等[27]提出“膏為體脂，多余之脂肪；濁，表現為糖濁、脂濁、尿酸濁等”，涵蓋腹型肥胖、2型糖尿病 、血脂異常、高尿酸血癥、脂肪肝等多種代謝性疾病。縱觀各醫家觀點，2型糖尿病并高尿酸血癥屬本虛標實之證，病因責之先天不足、情志失調、邪氣外侵、飲食偏嗜、勞逸失調，病機概為臟腑虧虛，濕、痰、瘀阻血脈[26-30]。經過不斷研究證實，某些單味藥物在治中具有良好的療效，如葛根、黃芪、天花粉等常用于糖尿病的辨治之；大黃、黃柏、牛膝、虎杖、生薏仁、玄參、金錢草等常用在降尿酸的復方中。因此，使用利水滲濕藥，以及具有活血通絡、祛濕解毒功效的中藥治療糖尿病合并高尿酸血癥顯示出良好的效果。

在復方中藥治療方面，鄒春芳等[31]以健脾益腎化濁湯治療辨為濕熱瘀阻證型的2型糖尿病并高尿酸血癥老年患者，發現其可改善糖脂代謝以及肝腎功能，減輕胰島素抵抗，降低血尿酸濃度，療效肯定。張秋菊等[32]用大柴胡湯加減能有效糾正肝胃郁熱型2型糖尿病合并高尿酸血癥患者的血糖、尿酸、脂代謝紊亂且改善胰島素抵抗、臨床癥狀，治療期間未見嚴重不良反應，表明中醫方藥聯合常規治療的安全性良好。王勤學等[33]研究發現，桂附地黃丸能降低2型糖尿病合并高尿酸血癥患者尿酸水平，并能夠促進患者臨床癥狀的好轉，尤其能夠促進糖尿病患者尿蛋白轉陰及臨床癥狀好轉。于立紅[34]用人參茯苓散加減治療2型糖尿病合并高尿酸血癥患者，總體評價較好，能夠明顯提升治療有效率，同時能顯著改善血糖、血脂、血尿酸等指標，具有較高的臨床實用性。經劉文超[35]研究后得出七味白術散方與二甲雙胍聯合用藥優于單用二甲雙胍，能使2型糖尿病合并高尿酸血癥患者的血尿酸、空腹和餐后2 h血糖下降。胡洋等[36]用自擬健脾益腎化濁湯，有效調節2型糖尿病合并高尿酸血癥(濕熱瘀阻證)患者糖脂代謝，降UA，改善IR。葉洪輝等[37]采用開郁清熱法聯合加味四物湯治療2型糖尿病合并高尿酸血癥的臨床效果顯著，具有臨床應用價值。

4 小結

目前，2型糖尿病合并高尿酸血癥的西醫治療存在爭議，大量的臨床實踐證明,僅使用西藥雖然有明顯的治療效果，可以迅速達到降低血尿酸的目的，但缺點是停藥后復發率高，在降低血糖或尿酸方面均有不可避免的不良反應。中醫堅持標本兼治原則，既緩解癥狀，提高患者生存質量，又降低復發率，同時不良反應更少。然而，近年來對2型糖尿病合并高尿酸血癥的中醫藥臨床研究大多是零星、分散的，樣本量小，沒有公認的中醫辨治體系可以推廣。因此，迫切需要對中醫藥治療2型糖尿病合并高尿酸血癥進行科學的療效評價，以便發揮中西醫結合治療的優勢。