羥氯喹聯(lián)合腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑（RASI）對(duì)IgA腎病減少蛋白尿的回顧性研究

丘昭文 吳 勐 鄧金秀 林 春

（福建醫(yī)科大學(xué)附屬龍巖第一醫(yī)院腎內(nèi)科，福建 龍巖 364000）

IgA腎病是常見的腎小球功能障礙疾病，也是最終進(jìn)展為尿毒癥的常見病因[1]。本病癥狀包括無(wú)癥狀血尿、蛋白尿等，其不良預(yù)后的重要提示因子是持續(xù)維持中重度蛋白尿[2]。如IgA腎病患者長(zhǎng)時(shí)間持續(xù)維持中重度的蛋白尿，則提示預(yù)后不良風(fēng)險(xiǎn)較高[3]。因而在IgA腎病的治療中，其療效判定的關(guān)鍵指標(biāo)是尿蛋白水平。目前在IgA腎病的治療中廣泛應(yīng)用腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑（RASI）藥物，該藥物可控制血壓，同時(shí)減少蛋白尿[4]。但單純以RASI藥物進(jìn)行IgA腎病的治療難以取得令人滿意的治療效果，因此有學(xué)者建議在RASI的基礎(chǔ)上增加羥氯喹治療[5]。羥氯喹是瘧疾用藥，在臨床中所有應(yīng)用，但對(duì)于羥氯喹的使用，臨床仍存在爭(zhēng)議。部分學(xué)者認(rèn)為加用羥氯喹治療IgA腎病，對(duì)于患者的遠(yuǎn)期預(yù)后改善無(wú)較大作用，反而引起的不良反應(yīng)會(huì)對(duì)患者身體狀況產(chǎn)生更大的不良影響[6]。也有研究認(rèn)為，使用羥氯喹可顯著降低尿蛋白水平，繼而延緩腎衰竭的進(jìn)展，對(duì)患者的遠(yuǎn)期預(yù)后也有積極的作用[7]。本次研究中兩組患者分別采用單純RASI治療、RASI+羥氯喹治療，通過對(duì)比研究的形式，分析增加羥氯喹治療對(duì)IgA腎病患者對(duì)患者預(yù)后的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取本院收治的60例IgA腎病患者開展回顧性分析，時(shí)間為2020年10月至2021年12月，并保持至少6個(gè)月的隨訪。研究中對(duì)照組（n=37）：男∶女=16∶21；年齡33～65歲，平均（50.15±10.26）歲；體質(zhì)量指標(biāo)17～24 kg/m2，平均（21.35±1.86）kg/m2；平均動(dòng)脈壓86～115 mm Hg，平均（97.26±10.86）mm Hg。觀察組（n=23）：男∶女=13∶10；年齡34～66歲，平均（49.46±10.49）歲；體質(zhì)量指標(biāo)17～25 kg/m2，平均（21.49±1.92）kg/m2；平均動(dòng)脈壓88～116 mm Hg，平均（97.47±10.79）mm Hg。兩組一般資料對(duì)比（P＞0.05），存在可比性。患者及家屬對(duì)研究?jī)?nèi)容知情同意并簽署知情同意書，本研究已獲得我院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①通過腎穿刺證實(shí)為原發(fā)性IgA腎病。②采用RASI或RASI、羥氯喹治療至少6個(gè)月。③入組前中重度蛋白尿。④知情且同意參與本研究。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①研究中統(tǒng)計(jì)資料不全。②隨訪過程中更換治療方案。③繼發(fā)性IgA腎病。④合并慢性肝病、過敏性紫癜、惡性腫瘤等。

1.2 方法

1.2.1 對(duì)照組 按照IgA腎病的治療指南予以患者抗蛋白尿治療。蛋白尿＜1 g/d的患者，將血壓控制在130/80 mm Hg以內(nèi)；蛋白尿＞1 g/d的患者，將血壓控制在125/75 mm Hg以內(nèi)，藥物的劑量在患者可耐受的范圍逐步增加，使患者的蛋白尿＜1 g/d的水平。如在持續(xù)治療3個(gè)月后，患者的蛋白尿無(wú)法降低至低于1 g/d的水平，且eGFR＞50 mL/（min?1.73 m2），則予以患者激素藥物治療。

具體用藥：西拉普利起始劑量2.5 mg/d，逐步增加，每次增加1.25 mg/次，直至達(dá)到5 mg/d。如單純RASI無(wú)法控制患者血壓或蛋白尿水平，則在常規(guī)用藥基礎(chǔ)上增加強(qiáng)的松，起始劑量0.8～1 mg/（kg?d），服用2個(gè)月后減量，每周減量5～10 mg。

1.2.2 觀察組 在對(duì)照組的治療基礎(chǔ)上聯(lián)合羥氯喹（上海上藥中西制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H19990263）治療，起始劑量0.4 g/d，可1次或分為2次服用；如蛋白尿達(dá)到目標(biāo)水平（＜0.3 g/d），則可減量至0.2 g/d維持；如蛋白尿依然未達(dá)到目標(biāo)水平則增加劑量，最大劑量＜6.5 mg/（kg?d）。

1.3 觀察指標(biāo) ①對(duì)患者保持隨訪，探討患者尿蛋白、肌酐、血管緊張素Ⅱ、IgA的變化。②統(tǒng)計(jì)在隨訪過程中進(jìn)展至腎衰竭的患者。③統(tǒng)計(jì)治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 導(dǎo)入數(shù)據(jù)至SPSS22.0對(duì)資料進(jìn)行分析處理，計(jì)量資料采用（）來表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用（%）表示，采用（χ2）檢驗(yàn)，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組尿蛋白水平變化對(duì)比 治療前兩組尿蛋白水平對(duì)比差異不顯著（P＞0.05）；治療3個(gè)月、6個(gè)月觀察組尿蛋白低于對(duì)照組，對(duì)比差異顯著（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組尿蛋白水平變化對(duì)比（g/d，）

表1 兩組尿蛋白水平變化對(duì)比（g/d，）

2.2 兩組肌酐水平變化對(duì)比 治療前兩組肌酐水平對(duì)比差異不顯著（P＞0.05）；治療3個(gè)月、6個(gè)月兩組肌酐水平對(duì)比差異不顯著（P＞0.05）。見表2。

表2 兩組肌酐水平變化對(duì)比（μmol/L，）

表2 兩組肌酐水平變化對(duì)比（μmol/L，）

2.3 兩組血管緊張素Ⅱ水平對(duì)比 治療前兩組血管緊張素Ⅱ?qū)Ρ炔町惒伙@著（P＞0.05）；治療3個(gè)月觀察組血管緊張素Ⅱ低于對(duì)照組，治療6個(gè)月兩組血管緊張素Ⅱ水平對(duì)比差異不顯著（P＞0.05）。見表3。

表3 兩組血管緊張素Ⅱ水平對(duì)比（pg/L，）

表3 兩組血管緊張素Ⅱ水平對(duì)比（pg/L，）

2.4 兩組IgA水平對(duì)比 治療前兩組IgA對(duì)比差異不顯著（P＞0.05）；治療3個(gè)月觀察組IgA水平低于對(duì)照組，治療6個(gè)月兩組IgA水平對(duì)比差異不顯著（P＞0.05）。見表4。

表4 兩組IgA水平對(duì)比（g/L，）

表4 兩組IgA水平對(duì)比（g/L，）

2.5 兩組患者病情進(jìn)展對(duì)比 觀察組進(jìn)展為腎衰竭的患者占比少于對(duì)照組，對(duì)比差異顯著（P＜0.05）。見表5。

表5 兩組患者病情進(jìn)展對(duì)比[n（%）]

2.7 兩組不良反應(yīng)對(duì)比 對(duì)照組胃腸道反應(yīng)2例，頭暈2例，皮疹1例，總發(fā)生率13.51%；觀察組發(fā)生中毒反應(yīng)2例，胃腸道反應(yīng)2例，視力異常1例，總發(fā)生率17.39%。兩組患者不良反應(yīng)對(duì)比，差異不顯著（P＞0.05）。

3 討論

IgA腎病是常見的慢性腎病。相關(guān)研究顯示，患者取得理想預(yù)后的關(guān)鍵是降低尿蛋白水平[8]。大量蛋白尿與腎功能下降直接相關(guān)，因而蛋白尿無(wú)法得到控制的患者疾病進(jìn)展更快，進(jìn)入腎衰竭的風(fēng)險(xiǎn)也越高[9]。為控制IgA腎病患者的蛋白尿水平，臨床在治療中主要以RASI相關(guān)藥物進(jìn)行治療，盡可能使其達(dá)到目標(biāo)尿蛋白定量。但單純以RASI藥物治療，達(dá)到目標(biāo)蛋白尿水平的患者較少，因而為提升治療療效部分學(xué)者增加激素類藥物進(jìn)行治療[10]。激素類藥物對(duì)于降低蛋白尿水平有一定意義，但其導(dǎo)致的不良反應(yīng)與可能的獲益仍存在較大的爭(zhēng)議。即使采用激素+RASI的方案治療，依然有部分患者難以使尿蛋白定量降低至0.3 g/L以下的治療目標(biāo)[11]。曾有研究采用大劑量RASI、激素的方案進(jìn)行治療，該方案能使蛋白尿得到明顯改善，但必然增加感染等不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，因此整體而言在IgA腎病治療中獲益不高，難以作為常規(guī)治療方案[12]。

由于常規(guī)劑量下RASI、激素的治療方案表現(xiàn)不佳，因而有學(xué)者在常規(guī)治療方案的基礎(chǔ)上加入羥氯喹治療[13]，其治療IgA腎病的機(jī)制是羥氯喹有抗炎、免疫調(diào)節(jié)、抗感染、抗病毒等功效[14-15]。

本次研究將羥氯喹加入到IgA腎病的治療中，通過對(duì)比兩組患者的尿蛋白、肌酐、血管緊張素Ⅱ、IgA指標(biāo)評(píng)價(jià)療效。結(jié)果顯示，加入羥氯喹治療后，觀察組患者治療3個(gè)月、6個(gè)月的尿蛋白指標(biāo)均低于對(duì)照組（P＜0.05），這提示增加羥氯喹治療對(duì)控制尿蛋白水平有顯著作用。而此方法對(duì)肌酐水平的影響，兩組治療前、后肌酐水平差異不顯著（P＞0.05），表明腎小球過濾功能未得到改善。此外，本研究還對(duì)比兩組腎衰竭的進(jìn)展情況，結(jié)果顯示觀察組腎衰竭發(fā)生率低于對(duì)照組（P＜0.05），這說明在加入羥氯喹治療下可緩解IgA腎病的進(jìn)展，對(duì)患者保持較高生活質(zhì)量有重要意義。而在兩組患者的不良反應(yīng)對(duì)比中，也未見顯著差異。羥氯喹的主要不良反應(yīng)是胃腸道反應(yīng)，而本次研究中未見其有顯著增加，其次是頭暈、視功能障礙、心血管衰竭等，而本次研究中未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，表明羥氯喹在治療IgA腎病中較為安全。

綜上所述，羥氯喹在治療IgA腎病中對(duì)降低尿蛋白水平有顯著作用，可促進(jìn)患者尿蛋白水平降低。本次研究證實(shí)了羥氯喹在治療IgA腎病中的作用，但仍未能明確羥氯喹的使用時(shí)機(jī)。此外本次研究為單中心研究，研究地區(qū)人群較為集中，且隨訪時(shí)間較短，可能對(duì)研究的客觀性造成影響。由于受限于回顧性研究，本研究未能在病理納入后進(jìn)行羥氯喹血液濃度的監(jiān)測(cè)，因此無(wú)法評(píng)估血液濃度對(duì)療效的影響。故未來需要以另一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)比研究進(jìn)行多中心、長(zhǎng)跨度的研究，以進(jìn)一步證實(shí)羥氯喹對(duì)延緩IgA腎病進(jìn)展的作用、安全性等。