度普利尤單抗輔助治療中重度特應性皮炎的療效及對外周血Th1/Th2細胞的調控作用

唐幫麗，鄭旭海，黃忠奎，易清玲，丁 鈺，何沅莉，李 燕

（電子科技大學醫學院附屬綿陽醫院·綿陽市中心醫院皮膚科 四川 綿陽 621000）

AD也被稱之為異位性皮炎，臨床主要表現為皮膚泛斑、丘疹及瘙癢等。中重度AD治療難度較大，一直是臨床重點研究內容[1]。有文獻分析[2]，中重度AD因為病情反復、極容易發作使得常規藥物無法達到理想效果。AD的發生機制目前尚未完全明確，與遺傳、免疫功能、炎癥刺激及皮膚屏障功能等有關[3]。AD炎癥中2型輔助性T細胞（Th2）類型的細胞因子，包括白介素-4（IL-4），IL-4受體能介導AD炎癥反應。度普利尤單抗是一種能結合IL-4受體亞單位人源化單克隆抗體，是第一個靶向IL-4受體生物制劑，能抑制信號傳導，減少過敏感應。本文選擇筆者科室2019年1月-2020年6月診治的AD患者作為研究對象，使用度普利尤單抗治療，現將結果報道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料：經醫院倫理學會批準，選擇醫院2019年1月-2020年6月診治的134例AD患者，采用計算機隨機數分組法分成對照組和治療組，每組67例。對照組男32例，女35例，年齡18～49歲，平均（26.87±2.47）歲，病程1～6年，平均（2.47±0.39）年。濕疹面積和嚴重程度（EASI）評分16～37分，平均（26.87±3.02）分；治療組男30例，女37例，年齡20～50歲，平均（26.81±2.46）歲，病程1～6年，平均（2.41±0.34）年。濕疹面積和嚴重程度評分16～36分，平均（26.81±3.04）分。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 納入標準：①符合Williams的診斷標準；②成年患者；③病程在1年及1年以上的患者；④對治療藥物不過敏者。

1.3 排除標準：①對治療藥物過敏者；②妊娠、哺乳期女性；③抑郁癥及其他精神疾病患者；④酒精藥物依賴的癥狀；⑤血液性疾病患者。

1.4 方法：對照組患者接受基礎治療，丁酸氫化可的松軟膏（天津金耀藥業有限公司，國藥準字H10940095），每天涂抹1次，連續使用4周；治療組患者在對照組治療基礎上使用度普利尤單抗（Sanofi Winthrop Industrie，注冊證號S20200017）輔助治療。第1天皮下注射600 mg，之后每2周300 mg皮下注射，共治療4周。

1.5 評價指標

1.5.1 外周血Th1/Th2比值，血清總IgE及血嗜酸性粒細胞(EOS)計數：治療前、治療4周，分別抽取兩組患者外周肘靜脈血5 ml，離心處理后留下血清，3 000 r/min離心處理10 min，留下血清，使用酶聯免疫吸附法檢測外周血Th1/Th2比值。使用酶聯免疫吸附法檢測血清總IgE水平，使用全自動生化分析儀檢測EOS計數。

1.5.2 皮損改善情況、濕疹面積及嚴重程度指數（Eczema area and severity index,EASI）[4]：治療前及治療4周，參考患者生命體征及臨床癥狀進行評定，對瘙癢、潮紅及脫屑及紅斑進行評分。重度記為3分，中度記為2分，輕度記為1分，無記為0分。總分越高，表示皮損改善情況越差。治療前、治療4周采用EASI對兩組患者濕疹面積和嚴重程度進行評分，其中臨床表現面積大小評分：①將全身分為4個部位，即：頭/頸、上肢、軀干、下肢，上肢包括腋外側和手，軀干包括腋中部和腹股溝部，下肢包括臀和足部；皮損面積占各部位面積的比例分值為0～6分，即：0分為無皮疹，1分為＜10%，2分為10%～19%，3分為20%～49%，4分為50%～69%，5分為70%～89%，6分為90%～100%。EASI=頭/頸癥狀體征評分合計×面積積分×0.1＋上肢癥狀體征評分合計×面積積分×0.2＋軀干癥狀體征評分合計×面積積分×0.3＋下肢癥狀體征評分合計×面積積分×0.4。計算總得分，得分越高，表示嚴重程度越高。

1.5.3 臨床療效[5]：治療4周后進行療效判定。痊愈為治療后較治療前至少減少90%；顯效為治療后較治療前至少減少60%～89%；進步為治療后較治療前至少減少20%～59%；無效為未達到以上標準。臨床總有效率=（痊愈+顯效+進步）例數/總例數×100%。

1.5.4 疼痛及瘙癢情況：治療前及治療4周后采用數字模擬評分法（VAS）評定兩組患者疼痛情況，滿分10分，評分越高，表示痛感越強；使用簡易瘙癢評分表，0～10分，評分越高，表示瘙癢越強。

1.5.5 不良反應：統計兩組患者不良反應發生情況。包括蕁麻疹、嘔吐惡心、頭暈、食欲下降。

1.6 統計學分析：計量資料進行正態性檢驗，符合正態分布的計量資料繼續進行方差齊性檢驗，使用兩獨立樣本t檢驗，采用±s表示；計數資料使用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組外周血Th1/Th2比值，血清總IgE及EOS計數比較：在治療前兩組患者外周血Th1/Th2比值，血清總IgE及EOS計數比較差異均無統計學意義（均P＞0.05）。治療后，治療組患者外周血Th1Th2比值高于對照組（P＜0.05）。治療后，治療組血清總IgE及EOS計數均低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者外周血Th1/Th2比值、血清總IgE及EOS計數比較 （例，±s）

表1 兩組患者外周血Th1/Th2比值、血清總IgE及EOS計數比較 （例，±s）

組別 例數 Th1/Th2比值/% IgE/（U/ml） EOS/（×106/L） 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 67 8.24±1.28 9.77±1.02 1 114.58±41.28 1 026.17±21.21 381.26±12.21 311.47±11.09治療組 67 8.29±1.29 11.84±1.09 1 114.33±41.29 841.29±21.28 381.67±12.26 362.18±11.05 t值 0.225 11.350 0.071 50.368 0.136 26.513 P值 0.821 ＜0.001 0.943 ＜0.001 0.891 ＜0.001

2.2 兩組皮損改善情況及EASI評分比較：治療前，兩組患者皮損改善評分、EASI評分比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后，治療組患者皮損改善評分、EASI評分均低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組皮損改善情況及濕疹面積和嚴重程度評分比較（±s，分）

表2 兩組皮損改善情況及濕疹面積和嚴重程度評分比較（±s，分）

組別 例數 皮損改善評分 EASI 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 67 5.18±1.03 4.24±0.39 10.18±1.29 4.24±0.29治療組 67 5.13±1.01 2.77±0.33 10.13±1.24 2.51±0.21 t值 0.283 23.552 0.325 21.167 P值 0.777 ＜0.001 0.715 ＜0.001

2.3 兩組臨床療效比較：治療4周后兩組臨床療效比較，治療組臨床總有效率高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表3。典型病例見圖1。

表3 兩組臨床療效比較 （例，%）

圖1 AD治療前后皮損改善情況比較

2.4 兩組疼痛及瘙癢評分比較：治療前，兩組患者疼痛及瘙癢評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，治療組患者疼痛及瘙癢評分均低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組患者疼痛及瘙癢評分比較 （±s，分）

表4 兩組患者疼痛及瘙癢評分比較 （±s，分）

組別 例數 疼痛 瘙癢 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 67 4.69±1.15 2.69±0.56 6.98±0.58 3.47±0.29治療組 67 4.63±1.18 1.02±0.51 6.92±0.56 2.03±0.28 t值 0.284 20.287 0.036 19.003 P值 0.774 ＜0.001 0.962 ＜0.001

2.5 兩組不良反應發生情況比較：兩組不良反應發生情況比較，治療組不良反應發生率低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表5。

表5 兩組不良反應發生情況比較 （例，%）

3 討論

AD是一種常見的慢性、復發性及炎癥性疾病，臨床表現為瘙癢及外形性皮疹，嚴重影響患者的日常生活和學習。根據既往研究結果顯示[6]，AD患者會合并慢性鼻炎及哮喘等。在過去的30年中，兒童發病率高達15%～30%，而成年人的患病率為2%～10%。皮膚屏障功能障礙及IgE介導的免疫紊亂是導致AD的主要病機。局部使用抗生素是傳統治療方案，主要用于中度及重度患者，但容易復發，且潛在藥物毒性使其不能成為治療本病的長期選擇[7]。目前，針對中重度AD治療尚缺少有效治療方法。

度普利尤單抗是一種全人源化的IgG4亞類單克隆抗體藥物，2020年經我國國家藥監局批準用于治療中重度AD。李俊龍等[8]研究發現，度普利尤單抗是一種IL-4Rα拮抗劑，能通過與細胞表面的白介素-4（IL-4）及白介素-13（IL-13）共同受體結合，抑制炎性因子表達及信號傳導，從而阻斷AD的發生及發展。潘春梅等[9]使用600 mg初始劑量的度普利尤單抗治療中、重度AD患者，經皮下注射，可分兩次進行，后隔周注射300 mg，不排斥局部糖皮質激素藥物聯合使用。16周后可以達到穩定濃度，經檢驗生物利用度為60.7%，但代謝途徑尚不清楚。綜合現有文獻發現[10]，度普利尤單抗最先用于治療持續性哮喘及嗜酸性粒細胞升高的患者，結果證實本藥能改善患者肺功能，延緩病情惡化，并降低了外周血Th1/Th2比值。特應性皮炎與哮喘在基因及發病機制上有部分連續，治療目的和途徑基本相似[11-15]。由此，臨床使用度普利尤單抗治療特應性皮炎。

外周血Th1、Th2失衡能引起細胞因子分泌異常，在異位性皮炎的發生和發展中起到重要作用。Th1細胞主要分泌炎性因子，可以介導細胞免疫，抑制Th2因子釋放，并介導液體免疫，誘導B細胞產生炎癥因子，參與皮損及瘙癢的發生和發展[16-17]。中重度AD患者皮損明顯，臨床皮損情況較嚴重，且AD患者血清總IgE顯著升高，并與病情關系密切[18]。當機體出現炎癥時EOS計數增加[19]。同時，瘙癢癥狀存在會使得患者抓傷皮膚，出現疼痛。故而積極緩解瘙癢、疼痛有利于促使患者康復，改善癥狀。

本文研究結果顯示，度普利尤單抗治療的患者外周血Th1/Th2比值明顯高于對照組。外周血Th1/Th2比值升高意味著患者機體炎性細胞分泌減少，促使機體免疫功能好轉。度普利尤單抗能抑制JAK-STAT6通路調節參與過敏性炎癥反應的基因表達，從而降低炎性因子表達，促使外周血Th1/Th2比值升高，調節了免疫功能，降低了血清總IgE及EOS計數。同時，治療組患者皮損改善情況、濕疹面積和嚴重程度及臨床療效較對照組明顯提升。度普利尤單抗能抑制JAK-STAT6通路下調角質形成細胞的屏障蛋白，使變應原及病原體穿透表皮能力下降，而高免疫環境又稱促進B細胞減少，從而使得組胺細胞分泌下降，保護了皮膚屏障功能，減少了濕疹面積，改善了疾病嚴重程度，提升了臨床療效。治療組患者疼痛、瘙癢及不良反應明顯減少，這與顧超穎等[20]研究結果一致。度普利尤單抗抑制IL-4和IL-13信號轉導，導致JAK-STAT6通路下游受體信號的下調，從而阻斷了AD的發生發展，繼而緩解了患者的瘙癢癥狀及疼痛。同時，度普利尤單抗安全性較好，幾乎不影響患者的神經系統、消化系統及免疫系統，故而少見蕁麻疹、嘔吐惡心、頭暈及食欲下降癥狀。目前，關于度普利尤單抗的不良反應報道較少，除本文所見不良反應外還有結膜炎、鼻咽炎及上呼吸道感染等，停藥或對癥處理后能獲得較好的效果。

綜上所述，度普利尤單抗輔助治療對中重度特應性皮炎（AD）能明顯提升患者美皮損改善情況及外周血Th1/Th2比值，改善臨床療效，減少不良反應及瘙癢的發生率，建議臨床使用。