微針在脫發疾病治療中的應用進展

陳禮刻 綜述，黃 熙 審校

（桂林醫學院附屬醫院皮膚科 廣西 桂林 541000）

微針療法，又稱為經皮膠原誘導療法(Percutaneous collagen induction,PCI)，利用微細針狀器械，在皮膚上進行穿刺，形成大量微孔道，從而增加藥物的經皮滲透，促進表皮的修復與再生、生長因子的釋放、真皮膠原蛋白和彈性蛋白的形成，廣泛應用于多種皮膚病，包括脫發性疾病的治療[1]。隨著20世紀90年代微納米加工技術的發展，微針得到快速發展，各種微針設備應運而生，如滾輪微針、印章微針、電動微針、DermaFrac及射頻微針系統等，其中滾輪微針是應用最廣泛的微針，電動微針因其具有進針深度和速度的可調性而優于滾輪微針[2-3]。在實際應用中，根據微針的藥物導入機制，主要分為實心微針、空心微針、可溶性微針以及涂層微針[4]。該文參閱了近年國內外的相關文獻，對臨床使用微針技術在脫發疾病中的應用進展進行綜述。

1 微針治療脫發的作用機制

1.1 微針促進藥物透皮吸收：皮膚是人體面積最大的保護器官，由表皮、真皮、皮下組織和皮膚附屬器組成[5]。表皮作為皮膚的最外層，分別是由角質層、透明層、顆粒層、棘層以及基底層組成，其中角質層的角質形成細胞和細胞間脂質構成的磚墻結構，阻滯了藥物的透皮滲透，是藥物透皮吸收的主要屏障[6]。通過微針作用于皮膚并破壞角質層，在無損組織結構的情況下，形成一系列分散均勻的微孔通道，再于微針的作用部位進行經皮給藥，藥物能夠從形成的孔道中進入皮膚，實現對藥物的滲透促進作用[4]。目前，研究較深入的微針經皮給藥系統主要有：微針輔助經皮給藥系統、藥物包裹微針給藥系統、可生物降解載藥微針給藥系統及中空微針給藥系統[7]。

1.2 微針的物理刺激作用：目前認為，微針作用于頭皮產生的微損傷，增加了毛囊血液供應、刺激真皮乳頭和毛囊干細胞、誘導毛發相關生長因子及Wnt蛋白（包括：Wnt3a、Wnt10b蛋白等）的表達、激活Wnt/β聯蛋白信號通路，從而促進毛發的生長[8-11]。Liebl等學者[12]在其研究中發現，當皮膚經過微針穿刺后，可啟動其自身的創傷修復機制，進而活化多種生長因子的釋放。此外，國外學者Kim等[13]通過研究微針形成的微傷口對小鼠模型中毛發生長和與毛發生長相關的基因的影響，發現微針刺激可以通過激活Wnt/β聯蛋白信號通路和血管內皮生長因子誘導毛發生長，證實了上述結論。

2 可用于脫發的微針種類

2.1 滾輪微針：其主體結構部分由一個手柄以及滾輪共同構成,在滾輪上分布著若干排微針,長度一般介于0.5～3 mm,隨著滾輪在皮膚上滾動,微針即可在皮膚上形成微孔或刺激皮膚細胞增生。Kim等[13]利用滾輪微針進行動物實驗，最終證實所使用的微針可促進小鼠毛發生長。

2.2 電動微針：由筆樣的主體和可以震動的印章微針頭構成,通過機械驅動,頭部的微針可以反復震動,消除了操作者使用微針時皮膚受力不均的缺點[14]。Bao等[15]進行的一項隨機試驗表明使用電動微針會增加米諾地爾的吸收并進一步刺激毛發的生長。

2.3 射頻類微針：其利用多根陣列排列的微針在預先設定的組織深度提供射頻能量，更好地集合了微針的機械性刺激與射頻的熱損傷作用，能夠精確控制治療深度。Katzer等[16]研究發現，射頻類微針可以破壞角質層的屏障，顯著提高了治療脫發的藥物米諾地爾的經皮吸收，同時,射頻的強烈刺激及熱損傷也可能在傷口修復過程中促進毛囊再生。

2.4 可溶性微針：這類微針針體由可溶解或可降解的高分子材料組成，藥物通過與高分子材料混合，直接存在于針體，當針體刺入皮膚后，溶解在針體內的藥物開始釋放。國外有學者使用一種涂有丙戊酸的可溶性微針進行動物實驗，發現相對于外用丙戊酸，微針聯合治療可顯著提高藥物的透皮吸收，進一步上調Wnt/β聯蛋白信號通路及毛囊干細胞因子角蛋白的表達，促進毛發再生[7]。

3 微針在雄激素性禿發治療中的應用

雄激素性禿發（Androgenetic alopecia,AGA）是一種最常見的非瘢痕性脫發，呈進行性發展。微針在AGA中的應用得到了廣泛研究，并且發現有良好的療效，目前多將微針與其他治療方法聯合以達到最佳的臨床效果。

3.1 微針聯合米諾地爾：Dhurat等學者[17]在一項研究中納入4例難治性AGA患者，他們曾接受過米諾地爾及非那雄胺的治療，但沒有改善，在繼續給予外用米諾地爾及口服非那雄胺的基礎上，聯合6個月的微針治療后，病情明顯改善，患者滿意度高。Bao等學者[15]在Dhurat的研究基礎上改進研究方案，納入60例男性AGA患者，隨機分為米諾地爾組、微針組和聯合治療組，聯合治療組在微針治療的基礎上，外用5%的米諾地爾酊，治療24周后聯合治療組患者的總毛發密度平均增加了38.3根/平方厘米，取得了顯著的療效，有少部分患者在微針治療過程中出現輕微疼痛、炎癥及淋巴結腫大等不良反應，但三組患者在不良反應方面差異無統計學意義。Kumar等學者[18]將68例中度AGA患者隨機分成微針聯合米諾地爾組、米諾地爾組，12周后，聯合治療組的臨床療效明顯優于米諾地爾組。這些研究結果均表明,微針聯合米諾地爾治療AGA安全有效，然而這些研究大都是病例系列或者小型隨機對照試驗，證據等級有限。

3.2 微針聯合富血小板血漿（Platelet-rich plasma,PRP）：PRP為毛囊提供大量的生長因子，誘導毛囊的增殖，產生毛囊單位，從而促進毛發生長[19]。近年來,不斷有研究者將PRP應用于脫發疾病的治療，成為治療脫發的新手段之一。Jha等學者[20]進行隨機對照試驗，將93例AGA患者隨機分為A、B、C三組，A組單獨使用米諾地爾，B組為PRP聯合米諾地爾，C組為微針聯合PRP、米諾地爾，治療3個月后，在毛發再生、患者滿意度方面，C組均優于其他兩組，只有少部分患者出現輕微疼痛等不良反應。Sasaki等學者[21]研究微針（針長0.5～2.5 mm）聯合PRP治療AGA患者的療效，總共治療10次，12個月后患者的毛發均有顯著的生長，10 mm區域內的平均毛發計數從治療前的88.3±22.5上升到治療后的133.6±13.8。Shah等學者[22]研究發現微針聯合PRP與5%米諾地爾治療雄激素性脫發的療效優于單用5%米諾地爾（P＜0.05）。目前,微針聯合PRP治療脫發處于起步階段，臨床證據不足，需要更進一步進行大樣本、隨機對照的臨床試驗來證實微針聯合PRP的療效。

3.3 微針聯合生長因子：Lee等[23]進行一項對11例女性型脫發患者的臨床研究，采用自身對照試驗，一側頭皮使用微針（0.5 mm）聯合生長因子溶液（包括成纖維細胞生長因子、血管內皮生長因子、胰島素樣生長因子、超氧化物歧化酶等），對側頭皮使用微針聯合生理鹽水作空白對照，與對照組相比，治療組在第5周的毛發計數增加了10%以上，差異具有統計學意義（P＜0.05），此外,兩組并未發現不良反應。

4 微針在斑禿治療中的應用

斑禿（Alopecia areata,AA）是一種T細胞介導的自身免疫性非瘢痕性脫發，常表現為數個圓形或類圓形、光滑的脫發斑[24]。目前，斑禿的主要治療方法為皮質類固醇激素的局部注射，與此相比，微針引起的局部膠原纖維增生有利于對抗激素引起的局部萎縮的副作用，且疼痛較局部注射輕[8]。Chandrashekar等學者[25]首次成功利用微針聯合外用曲安奈德治療了2例難治性斑禿患者，隨訪3個月并未發現復發。雖然此研究中樣本量較小，證據等級較低，但為臨床使用微針技術提高局部類固醇的滲透性，治療斑禿帶來新的診療思路。Ito等學者[26]在一項研究中，納入12例對稱的、多發脫發斑的斑禿患者，采用自身半邊對照試驗，右側使用三微針裝置（Three-microneedle,TMD；微針針長1.5 mm）聯合曲安奈德治療，左側使用29G單根胰島素針聯合曲安奈德治療，6個月后結果顯示TMD組的斑禿改善評分明顯優于單根胰島素針組，差異具有統計學意義（P＜0.05）。近年來，有學者提出可使用5-氨基酮戊酸光動力療法（ALA-PDT）治療中重度斑禿[27]，基于此，Giorgio等[27]納入41例中重度斑禿患者，隨機分為微針組（電子微針，針長1 mm，n=9）、ALA-PDT組(n=15)以及聯合治療組(n=17)，18周后聯合治療組取得顯著療效，其中3例患者毛發完全再生，7例和6例患者分別獲得了療效≥50%和＜50%的改善。當前國內外應用微針治療斑禿的臨床試驗數量較少，未來需要更多研究來驗證微針治療斑禿的有效性。

雖然已有較多研究證明微針在脫發治療中的積極作用，但是最佳的微針治療方案仍存在爭議，微針的最佳治療深度證據不足。Ro等學者[28]進行一項自身對照試驗，應用不同深度微針聯合生長因子治療AGA，一側頭皮應用0.5 mm微針，對側頭皮應用0.3 mm微針治療，3個月后發現微針深度0.5 mm似乎比0.3 mm更有效。Faghihi等[29]研究60例中、重度AGA患者，對比不同深度微針聯合米諾地爾的療效，結果發現0.6 mm的微針在改善毛發數量、毛發厚度方面優于1.2 mm的微針，在不良反應方面，0.6 mm微針組有1例患者出現淋巴結腫大，1.2 mm微針組共有3例患者出現淋巴結腫大，且在微針治療過程中大部分患者訴有疼痛，而0.6 mm微針組的疼痛反應比1.2 mm微針組輕。未來需要進行更多的研究以確定最有效的微針治療深度。

5 小結

近年來，微針在脫發疾病中的應用發展迅速。研究顯示，微針能夠促進藥物的透皮吸收，同時增加毛囊的血液供應、刺激真皮乳頭和毛囊干細胞、誘導毛發相關生長因子及Wnt蛋白的表達、激活Wnt/β聯蛋白信號通路，從而促進毛發的生長。此外，微針可以與藥物或其他治療手段聯合應用，并已證明與米諾地爾、生長因子或PRP聯合應用對AGA患者有效。上述研究表明，微針是一種安全有效的治療脫發疾病的手段，具有創傷性小、不良反應輕微、價格低廉、耐受性良好等優點。常見的副作用是疼痛、紅斑或局部出血，其他副作用包括水腫、淋巴結腫大、頭皮瘙癢、感染及肉芽腫反應等，未來有望在脫發疾病中發揮更為重要的作用。然而，多數微針研究都是病例系列或者小樣本的隨機對照試驗，未來需要更進一步進行大樣本、隨機對照的臨床試驗，為其臨床應用提供更多的理論支持和循證依據。