1例卡瑞利珠單抗致1型糖尿病合并酮癥酸中毒的病例分析

邊參辰,王譯婕,郭媛媛,魏曉晨,卜一珊△（.天津市第一中心醫(yī)院,天津 3009;.天津中醫(yī)藥大學(xué),天津 3067）

卡瑞利珠單抗是中國(guó)自主研發(fā)的抗程序性細(xì)胞死亡蛋白-1（programmed cell death protein-1，PD-1）人源化單克隆抗體。其對(duì)PD-1的親和力高，對(duì)循環(huán)T淋巴細(xì)胞的受體占用率高（200mg時(shí)為85%）[1]。作為一種免疫檢查點(diǎn)抑制劑，它與PD-1受體結(jié)合，阻斷PD-1與程序性死亡配體1（programmed cell death protein ligand-1，PD-L1）的結(jié)合以激活T細(xì)胞，并產(chǎn)生持續(xù)的抗腫瘤作用以抑制腫瘤生長(zhǎng)[2]。這些制劑通過阻斷特異性通路，解除腫瘤誘導(dǎo)的免疫抑制，激活對(duì)癌細(xì)胞的特異性免疫應(yīng)答，從而實(shí)現(xiàn)免疫介導(dǎo)對(duì)癌細(xì)胞的清除，已成為當(dāng)前腫瘤研究的新熱點(diǎn)。目前，卡瑞利珠單抗已被用于多種惡性腫瘤的治療。但是使用卡瑞利珠單抗治療癌癥可能會(huì)導(dǎo)致一些常見的不良事件發(fā)生，包括反應(yīng)性毛細(xì)血管增生、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高、貧血、血清膽紅素升高、白細(xì)胞減少和甲狀腺功能減退，其中卡瑞利珠單抗所致免疫相關(guān)性1型糖尿病極為罕見[3]，但可在短時(shí)間內(nèi)導(dǎo)致患者發(fā)生酮癥酸中毒，嚴(yán)重者可威脅生命。本文報(bào)道1例舌癌患者采用卡瑞利珠單抗免疫治療導(dǎo)致1型糖尿病合并酮癥酸中毒的病例，分析治療中的藥學(xué)監(jiān)護(hù)點(diǎn)，為臨床合理用藥與藥學(xué)實(shí)踐提供參考。

1 病例資料

患者，男，52歲，2022年2月3日因“嘔吐、腹瀉1天”入院。患者曾于1月17日因舌惡性腫瘤給予紫杉醇+奈達(dá)鉑+尼妥珠單抗+卡瑞利珠單抗（商品名：艾瑞卡，蘇州盛迪亞生物醫(yī)藥有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：2020202107079R）方案治療，化驗(yàn)未見明顯異常。2月1日給予尼妥珠單抗靶向治療，后復(fù)查相關(guān)指標(biāo)未見特殊異常。既往史無(wú)特殊表現(xiàn)，無(wú)糖尿病病史及家族糖尿病病史，否認(rèn)家族遺傳病史。入院查體：體溫：36.3℃，脈搏：127次/min，呼吸：19次/min，血壓：101/78mmHg；身高：170cm，體重：50 kg，體表面積：1.6m2。血常規(guī)：白細(xì)胞（WBC）23.12×109/L、紅細(xì)胞（RBC）5.90×109/L、血小板（PLT）377×109/L、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)（NEUT）19.90×109/L、中性粒細(xì)胞百分比（NEUT%）86.10%；D-二聚體（DD2）：671.86μg/L；電解質(zhì)：鉀離子（K+）6.00mmol/L、鈉離子（Na+）128.20mmol/L。入院診斷：舌惡性腫瘤；惡性腫瘤靶向治療后；惡性腫瘤免疫治療；惡性腫瘤維持性化學(xué)治療。

2 主要治療經(jīng)過

患者入院完善相關(guān)檢查，入院后給予鹽酸昂丹司瓊注射液和地塞米松磷酸鈉注射液止吐；加用瑞巴派特片和注射用法莫替丁保護(hù)胃黏膜；加用腸黏膜保護(hù)劑和吸附劑蒙脫石散止瀉治療；同時(shí)加用雙歧桿菌膠囊，調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)。2月4日查電解質(zhì)和酮體，Na+：128.8mmol/L；K+：7.82mmol/L；D-3-羥丁酸（D-3-HB）：7.94mmol/L；查血糖葡萄糖（GLU）：58.90mmol/L；查谷氨酸脫羧酶自身抗體、胰島素自身抗體均陰性。空腹C-肽：＜0.01ng/mL，動(dòng)脈血?dú)夥治龌貓?bào)：pH7.127、二氧化碳分壓（PCO2） 14.3mmHg、氧分壓（PO2）127.7mmHg、碳酸氫鹽

（CHCO3）4.6mmol/L，立即轉(zhuǎn)入ICU，同時(shí)建立兩條靜脈通道。給予小劑量胰島素靜脈持續(xù)泵入、給予大量0.9%氯化鈉注射液補(bǔ)液、給予碳酸氫鈉注射液250mL靜脈滴注，糾正電解質(zhì)、酸堿平衡紊亂。藥師查閱文獻(xiàn)后與醫(yī)師討論，考慮為免疫檢查點(diǎn)抑制劑導(dǎo)致的1型糖尿病。同日查血常規(guī)：WBC 35.75×109/L、NEUT 33.96×109/L、NEUT% 94.90%、超敏C-反應(yīng)蛋白（hs-CRP）12.68mg/L，考慮存在感染風(fēng)險(xiǎn)，加用亞胺培南/西司他汀1g q6h靜脈滴注抗感染治療。2月5日查肌酸激酶（CK）253.80U/L、肌酸激酶同工酶（CKMB）10.70ng/mL、肌鈣蛋白（TNI）61.9pg/mL、肌紅蛋白（Myo）183.4ng/mL，加用甲潑尼龍140mg q12h靜脈滴注。2月7日加用門冬胰島素注射液聯(lián)合甘精胰島素注射液，復(fù)查患者GLU 5.67mmol/L。2月8日患者查血常規(guī)無(wú)異常，hs-CRP 6.56mg/L，停用亞胺培南/西司他汀。2月15日患者一般狀況可，不適好轉(zhuǎn)，復(fù)查血常規(guī)結(jié)果回報(bào)尚可，準(zhǔn)予出院。

3 討論

3.1 患者1型糖尿病的診斷依據(jù) 患者1月17日卡瑞利珠單抗治療前，血糖正常，未訴多尿多飲或口渴。2月3日入院訴“嘔吐、腹瀉1天”。2019年WHO頒布了新分型標(biāo)準(zhǔn)，符合下述4條中之一可診斷糖尿病：①空腹血糖≥7.0mmol/L；②口服糖耐量負(fù)荷后2h血糖≥11.1mmol/L；③HbA1c≥6.5%。該患者血清C肽＜0.01ng/mL、GLU：58.90mmol/L，符合1型糖尿病診斷；《2022年英國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)聯(lián)合住院治療組指南：成人糖尿病酮癥酸中毒的管理》中指出：①血酮體≥3.0mmol/L；②碳酸氫鹽＜15.0mmol/L；③pH小于7.3可診斷為酮癥酸中毒。該患者化驗(yàn)pH7.127、D-3-HB7.94mmol/L、CHCO34.6mmol/L，符合酮癥酸中毒診斷，因此該患者為1型糖尿病伴酮癥酸中毒。

3.2 患者1型糖尿病合并酮癥酸中毒的原因分析

3.2.1 患者因素 患者為老年男性，非肥胖患者，2月4日查谷氨酸脫羧酶自身抗體、胰島素自身抗體均陰性。患者無(wú)既往糖尿病史也否認(rèn)糖尿病家族史，考慮為1型糖尿病新發(fā)。

3.2.2 疾病因素 患者既往無(wú)免疫相關(guān)疾病及糖尿病病史，因“嘔吐、腹瀉”入院，不考慮由疾病引發(fā)。

3.2.3 藥物因素 患者前期使用奈達(dá)鉑、紫杉醇、尼妥珠單抗等均無(wú)1型糖尿病相關(guān)的不良反應(yīng)報(bào)道。卡瑞利珠單抗為PD-1抑制劑，國(guó)內(nèi)關(guān)于PD-1/PD-L1抑制劑介導(dǎo)的1型糖尿病報(bào)道較少，最早于2018年報(bào)道1例食管鱗癌患者在抗PD-1/PD-L1治療后出現(xiàn)糖尿病酮癥酸中毒[3]。根據(jù)諾氏不良反應(yīng)評(píng)分，患者評(píng)為6分，為很可能有關(guān)，詳見表1。根據(jù)《免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)的毒性管理指南（2021）》[4]，該患者化驗(yàn)GLU 58.90mmol/L，屬于G4級(jí)別。

表1 Naranjo(諾氏)評(píng)估量表

3.3 相關(guān)藥物治療 糖尿病酮癥酸中毒的治療原則為盡快補(bǔ)液以恢復(fù)血容量、糾正失水狀態(tài)，降低血糖，糾正電解質(zhì)及酸堿平衡失調(diào)，同時(shí)積極尋找和消除誘因，防治并發(fā)癥，降低病死率[5]。3.3.1 補(bǔ)充液體 液體復(fù)蘇是治療糖尿病酮癥酸中毒患者的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，靜脈補(bǔ)液補(bǔ)充了損失的血管外液、血管內(nèi)液以及電解質(zhì)，可改善臨床癥狀，糾正酸中毒，還能降低葡萄糖和循環(huán)中的反調(diào)節(jié)激素水平，有助于降低血糖和清除酮體。根據(jù)《中國(guó)糖尿病血酮監(jiān)測(cè)專家共識(shí)》[6]使用0.9%氯化鈉注射液糾正體液不足。同時(shí)監(jiān)測(cè)血糖，一般血糖大于13.9mmol/L補(bǔ)充非糖液體，血糖小于13.9mmol/L補(bǔ)充含糖液體，補(bǔ)充含糖液體對(duì)酮體消除有利。以適當(dāng)?shù)乃俣容斪⒌葟堺}水，以保持足夠的血壓和脈搏、尿量以及良好的精神狀態(tài)。補(bǔ)液速度取決于脫水程度、電解質(zhì)水平、尿量等。該患者入院血糖58.9mmol/L，2月4日加用0.9%氯化鈉補(bǔ)液，治療中補(bǔ)液速度先快后慢，第一小時(shí)以15-20ml·kg-1·h-1補(bǔ)液1000mL，第二小時(shí)補(bǔ)液1000mL，接下來(lái)兩個(gè)小時(shí)內(nèi)補(bǔ)液1000mL。當(dāng)血糖降至13.9mmol/L以下，補(bǔ)充5%葡萄糖注射液繼續(xù)補(bǔ)液糾酮，符合指南要求。

3.3.2 胰島素治療 相關(guān)的1型糖尿病往往合并酮癥酸中毒。目前尚不明確其發(fā)病機(jī)制，可能是由自身激活的T細(xì)胞介導(dǎo)的胰腺B細(xì)胞破壞引起，這種破壞受機(jī)體免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)，導(dǎo)致胰島素的產(chǎn)生和分泌受到限制或完全停止。免疫相關(guān)性1型糖尿病的治療，遵循1型糖尿病診治指南，首選胰島素替代治療。越來(lái)越多的證據(jù)已推薦將小劑量胰島素連續(xù)靜脈滴注方案作為糖尿病酮癥酸中毒的標(biāo)準(zhǔn)治療，推薦采用連續(xù)胰島素靜脈輸注（0.1U·kg-1·h-1）。同時(shí)治療過程中需要調(diào)整胰島素劑量。①若第1小時(shí)內(nèi)血糖下降不足10%，或有條件監(jiān)測(cè)血酮時(shí)，血酮下降速度＜0.5 mmol·L-1·h-1，且脫水已基本糾正，則增加胰島素劑量1U/h。②當(dāng)糖尿病酮癥酸中毒患者血糖降至11.1mmol/L時(shí)，應(yīng)減少胰島素輸入量至0.02-0.05U·kg-1·h-1，并開始給予5%葡萄糖注射液，此后需要根據(jù)血糖來(lái)調(diào)整胰島素給藥速度和葡萄糖濃度，使血糖維持在8.3-11.1mmol/L，同時(shí)持續(xù)進(jìn)行胰島素靜脈泵入直至糖尿病酮癥酸中毒緩解。2月4日該患者給予小劑量胰島素靜脈持續(xù)泵入解救酮癥酸中毒符合指南推薦。2月7日胰島素降糖方案加用門冬胰島素聯(lián)合甘精胰島素，該患者調(diào)整降糖方案后，血糖控制良好。

3.3.3 糾正水電解質(zhì)平衡和酸中毒 根據(jù)《中國(guó)糖尿病血酮監(jiān)測(cè)專家共識(shí)》[6]，為糾正水電解質(zhì)平衡和酸中毒應(yīng)積極補(bǔ)鉀，在開始胰島素及補(bǔ)液治療后，當(dāng)患者血鉀＜5.5mmol/L時(shí)，并在尿量＞40mL/h的前提下，應(yīng)開始靜脈補(bǔ)鉀。糾正酸堿失衡：原則上不積極補(bǔ)堿，避免過量補(bǔ)堿，僅血pH＜6.9時(shí)進(jìn)行補(bǔ)堿治療。該患者2月4日pH7.127，且持續(xù)下降，考慮嚴(yán)重的代謝性酸中毒可能引起患者心肌受損、腦血管擴(kuò)展等嚴(yán)重的并發(fā)癥，加用等滲碳酸氫鈉液250mL靜脈注射，同時(shí)患者在注射胰島素治療后會(huì)抑制脂肪分解，也會(huì)進(jìn)而糾正酸中毒。患者2月5日血鉀為4.14mmol/L，積極補(bǔ)鉀，監(jiān)測(cè)血鉀水平，維持電解質(zhì)平衡。

3.3.4 糖皮質(zhì)激素的使用 根據(jù)美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)制定的《免疫治療相關(guān)毒性管理指南》[7]，免疫相關(guān)性糖尿病酮癥酸中毒的治療中未提及糖皮質(zhì)激素的聯(lián)合使用。2019年日本內(nèi)分泌學(xué)會(huì)的臨床指南《免疫檢查點(diǎn)抑制劑引起的內(nèi)分泌器官免疫相關(guān)不良事件的處理》[8]中，明確指出不推薦使用糖皮質(zhì)激素治療免疫相關(guān)性1型糖尿病，且糖皮質(zhì)激素會(huì)升高血糖。該患者2月5日CK 253.80U/L、CKMB 10.70ng/mL、TNI 61.9pg/mL、Myo 183.4ng/mL，提示可能存在免疫性心肌炎，根據(jù)《免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)心肌炎監(jiān)測(cè)與管理中國(guó)專家共識(shí)（2020）》[9]，推薦糖皮質(zhì)激素作為免疫相關(guān)心肌炎治療的首選及核心方案，對(duì)輕癥型心肌炎推薦靜脈注射甲基潑尼松龍1-4mg·kg-1·d-1，病情改善后開始減量，心臟損傷生物標(biāo)志物恢復(fù)基線水平后繼續(xù)激素治療2-4周。參照《免疫檢查點(diǎn)抑制劑主要內(nèi)分泌不良反應(yīng)急癥處理中國(guó)專家共識(shí)》[10]，對(duì)于合并其他不良反應(yīng)需要高劑量糖皮質(zhì)激素治療時(shí)，需要加強(qiáng)監(jiān)測(cè)血糖水平。因此，該患者啟用甲基潑尼松龍治療，2月14日復(fù)查CK 23.0U/L、CKMB 1.50ng/mL、TNI 1.70 pg/mL、Myo 121.0 ng/mL，治療效果良好。糖皮質(zhì)激素治療期間血糖控制平穩(wěn)。

4 小結(jié)

免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)的1型糖尿病雖然罕見，但及其危險(xiǎn)，嚴(yán)重時(shí)可以威脅患者生命，常常伴隨酮癥酸中毒。本文介紹1例卡瑞利珠單抗治療舌癌患者發(fā)生1型糖尿病酮癥酸中毒的病例，藥師通過查詢相關(guān)文獻(xiàn)指南，結(jié)合患者相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查，對(duì)患者發(fā)生不良反應(yīng)做出了快速判斷，給予醫(yī)師診斷思路，幫助患者盡早解除急性酮癥酸中毒，使其沒有危及其他器官。在患者住院用藥期間，全面監(jiān)護(hù)患者用藥后的各項(xiàng)指標(biāo)，保證患者用藥安全，防止不良反應(yīng)的發(fā)生。