早產兒腦損傷的診斷與腦發育預測的研究進展

趙文華，萬曉婷，葉斐，林欣，聶赫，閆銳

（1.西安醫學院，陜西 西安 710068；2.西安郵電大學，陜西 西安 710121；3.西北婦女兒童醫院，陜西 西安 710061）

0 引言

隨著產科和新生兒科重癥監護病房設施的不斷完善，早產兒的存活率穩步增長，接踵而來的問題是許多存活的患兒發生腦部損傷或其他系統并發癥進而影響其生活質量。據統計，早產兒腦損傷在我國的發生率約為15.03%，發病數量居世界第二位[1-2]。早產兒腦損傷（brain injury in premature infants，BIPI）并非一種疾病，而是一類疾病的綜合概念[3]其是指由于產前、產后各種危險因素導致早產兒腦部的缺血性或/和出血性損害，嚴重者甚至可造成遠期神經系統后遺癥。已有的研究證實[4]早期對BIPI的患兒實施康復干預可以明顯改善其運動和智力發育。因此，準確診斷早產兒腦損傷及早期預測其神經系統的發育至關重要。

BIPI包括出血性與非出血性損傷兩種類型：出血性損傷主要有腦室周圍-腦室內出血(periventricular-intraventricular hemorrhage，PIVH)、蛛網膜下腔出血(subarachnoidhemorrhage，SAH)以及其他部位的出血；非出血性損傷主要是腦白質的損傷（white matter damage，WMD)，腦室周圍白質軟化（periventricular leukomalacia，PVL）是WMD最嚴重的臨床結局[5]。目前，利用振幅整合腦電圖（amplitudeintegrated electroencephalogram，aEEG）、顱腦超聲（cranial ultrasound，CUS）、頭顱CT和 顱 腦 磁 共 振（magnetic resonance imaging，MRI）等傳統方法診斷BIPI的研究已趨于成熟；人工智能結合頭顱MRI用于早產兒腦損傷及預后的研究目前仍具有較大的研究空間以及研究價值。下面將分別進行闡述。

1 aEEG與早產兒腦損傷

aEEG主要利用腦電信號振幅波來分析腦電波從而進行早產兒腦損傷診斷，是連續腦電圖（electroencephalogram，EEG）技術的簡化形式；具有電極放置少、易于閱讀、檢查方法便捷、不良反應發生率低等優點[6]。目前臨床上采用aEEG診斷的BIPI類型主要包括早期的WMD和顱內出血，尤其是重度的WMD和中、重度的顱內出血。已有的研究發現[7]aEEG對于生后兩周內的BIPI的預后預測價值較高。對于正常早產兒腦和輕度的腦室內出血該檢查診斷能力比較局限[8]。

2 CUS與早產兒腦損傷

頭顱超聲對于BIPI的診斷主要是通過灰階成像和回聲強度的變化；其具有簡便易操作、可重復性高、沒有電離輻射和費用低等優點；王等[9]的研究發現新生兒CUS的灰度值測定與其預后成正相關。目前應用顱腦超聲診斷的BIPI類型主要包括PVL和PIVH，PVL在超聲上主要表現為低回聲的軟化灶，PIVH則以存在不同程度的側腦室增寬為主要表現[10]。CUS對無囊腔形成的PVL和腦梗死的檢出率較低[11]；并且由于探頭探測深度的限制，顱腦超聲對腦表面的檢查存在盲區，同時對腦硬膜下出血以及少量的SAH診斷敏感性也不高。

3 頭顱CT與早產兒腦損傷

CT主要是是利用X線束與探測器同時圍繞人體的某個部位做連續的斷層掃描，這種檢查方式具有掃描時間短、成像結構清晰等特點；目前頭顱CT已廣泛應用于腦出血以及顱腦外傷等的診斷。由于CT掃描需將患兒完全暴露于電離輻射中，有學者認為[12]應用此項檢查診斷BIPI，患兒的獲益程度與危險暴露極不對等；而且尚未有文章證實CT對早產兒腦損傷中WMD的診斷有顯著貢獻，故CT不作為診斷BIPI的首選推薦。

4 MRI與早產兒腦

磁共振檢查因為圖像清晰、對軟組織的分辨率高、無電離輻射傷害、成像參數較多等優點，目前已廣泛用于診斷人體各個系統的疾病，尤其是中樞神經系統。目前，國際一致認為頭顱MRI是評價新生兒腦發育與腦損傷的最佳檢查方式。研究發現部分早產兒頭顱MRI提示其腦白質髓鞘化速度慢于足月新生兒[13]，但經過一段時間的醫療照顧可與正常足月新生兒的智力和體格發育水平基本持平[14-15]。髓鞘化屬于腦白質的正常發育過程，一般順序是從腦的尾側向頭側，從背側向腹側，先中央后外周，感覺纖維早于運動纖維。生后6-8個月，已髓鞘化的腦白質在T1WI序列呈相對高信號。隨著髓鞘化的進程，腦白質的含水量減少、脂質增加，在T2WI上呈高信號的未髓鞘化的腦白質轉變為低信號。因此，T1WI上顯示發生髓鞘化的信號改變時間較T2WI早，而T2WI則能更完整地反映髓鞘化的過程。

5 MRI與早產兒腦損傷

不同類型的BIPI在頭顱MRI不同序列上有不同的影像學表現。而且，已有的研究發現[16]在頭顱MRI圖像上觀察早產兒的白質（WM）和灰質（GM）的總體和微觀結構特征可預測其在2歲時的神經發育；有學者認為相較于T2WI序列，T1WI序列能更有效地預測早產兒精神運動發育的結局[17]。

5.1 MRI與出血性腦損傷

PIVH出血時期不同，在MRI信號也不同：超急性出血期時，血紅蛋白仍為氧合血紅蛋白，出血灶在DWI上呈高信號，ADC圖上表現為低信號；急性期時，氧合血紅蛋白轉變為脫氧血紅蛋白，由于順磁性作用此時病灶在DWI上呈低信號；亞急性期時，脫氧血紅蛋白進一步氧化成正鐵血紅蛋白且紅細胞尚未溶解，出血區在T1WI上呈高信號、在T2WI上呈低信號；慢性期時，正鐵血紅蛋白演變為含鐵血黃素，軟化灶形成前在T1WI及T2WI上均為高信號。腦內病灶面積較大的出血往往不能完全吸收，經過一段時間發展易形成囊腔或軟化灶；若生后即發現腦內出現囊腔樣改變則提示可能為胎兒期的顱內出血所致[18]。Ballabh P等[19]發現患有PIVH的早產兒多數存在不同程度的神經系統后遺癥，即使是輕度出血，在生長發育過程中也可能出現認知障礙、運動能力低下等后遺癥。因此，對于腦出血的患兒我們要高度重視并密切隨訪，以期能盡早期實施干預措施改善其預后。

5.2 MRI與非出血性腦損傷

早產兒腦白質損傷可分為局灶性損傷（punctate white matter damage，PWMD）和彌漫性損傷（diffuse white matter damage，DWMD）。PWMD多位于放射冠及雙側側腦室旁，病灶多呈點狀、線狀或斑片狀分布；DWMD則是指側腦室周圍的腦白質大片狀損傷，亦可累及皮層及皮層下的白質，損傷部位多在3處以上[20]。PWMD在T1WI上為等或稍高信號，在T2WI上為等或稍低信號，DWI上損傷腦組織表現為明顯的高信號，而 ADC圖上則表現為低信號；早期的DWMD在常規MRI上很難識別，僅在DWI上表現為高或稍高信號；囊腔形成后，DWMD病灶則為典型的T1WI低信號T2WI高信號，病變發展至中晚期時則在T1WI上表現為腦室周圍白質信號的減低、T2WI上呈高信號。Guillot M等[21]認為腦白質損傷的類型、部位和嚴重程度與預后均有一定的關聯；PWMD的病灶大小和位置多影響運動發育，而且位于額葉的較大病灶往往預后較差[22]。DWMD一般預后較差，較容易發展為PVL。

PVL主要分為囊性和彌漫性：囊性PVL在MRI上表現為軟化囊腔形成，后期可有囊腔攣縮、腦白質的萎縮以及膠質增生形成瘢痕導致髓鞘化延遲或障礙，MRI圖像上可觀察到患兒腦室邊緣不規則擴大、丘腦萎縮、胼胝體發育不良以及皮質損害等嚴重的結構改變。彌漫性PVL在MRI上一般無明確的囊腔形成，但也可導致腦白質的髓鞘化延遲，亦可在MRI上觀察到腦白質的容積縮小、腦室的擴大等。Pappas A等人[23]的研究發現囊性PVL易導致腦癱的發生，彌漫性PVL可造成認知及行為發育的缺陷。

6 人工智能與早產兒腦損傷

目前，人工智能（artificial intelligence，AI）與醫學影像的結合方興未艾[24]；用人工智能的方法通過預先訓練的模型可更高效地進行影像學的診斷和預后評估且可重復性高；在降低誤診率和漏診率的同時顯著提高醫生的工作效率、也可對診斷效能進行長期監測。在臨床工作中，不同年資的影像科醫生對于早產兒腦損傷隨訪MRI圖像的評估以及不同水平的臨床醫生對于患兒的預后評估可能存在差異，因此建立可靠的診斷與預后預測模型更有利于高效的開展臨床診療工作。

當前無論是基于超聲、CT或是MR圖像結合AI的研究多聚焦于實體腫瘤的異質性、分級、預后監測等的方面[25-26]；將AI與早產兒腦損傷診斷結合并建立預測模型的相關研究較少。本課題組欲采用以下方法開展人工智能結合頭顱MRI圖像診斷早產兒腦損傷以及建立預測腦發育預后模型方面的研究。主要包括以下3個過程：

（1）數據采集與預處理：以早產兒為研究對象，收集其相關臨床資料及頭顱MRI的多序列（T1WI、T2WI、T2Flair、DWI等）影像圖像作為特征，并將其進行預處理。目前，計算機學習模型需要的均是可以計算的數字型數據，因此對于各種特殊的特征值需要二次人工對其進行相應的編碼量化(例如1代表有腦損傷，0代表無腦損傷)。建立模型的過程中，若自變量量綱不一致則會導致系數無法直接解讀或者錯誤解讀，因此需將自變量都處理到統一量綱下才具有可比性，連續型特征常用的無量綱化方法有：標準化、歸一化、區間縮放法等。

（2）特征提取與篩選：使用影像組學或是全局分析的方法對臨床資料及MRI圖像進行特征提取。影像組學即手動勾勒出頭顱MRI圖像中的腦白質區域，使用勾勒后的腦白質圖像以及原圖再運用影像組學的方法進行特征提取；全局分析即對整幅頭顱MRI圖像進行分析從而提取所需特征。對于同一個患兒具有時間序列的影像資料即包含多個時間點的頭顱MRI圖像可以使用深度學習的長短期記憶（long short-term memory，LSTM）網絡進行處理，提取出包含時間序列的特征作為MRI特征。對于已經提取出來的MRI特征與臨床資料進行融合并對應，建立數據集并對特征進行篩選。機器學習中特征的篩選方法主要有過濾法即按照發散性或者密切程度對各個特征進行逐個評分，設定閾值或者待選擇閾值的個數，再選擇特征；包裹法就是根據目標函數，每次選定或剔除若干特征，直到選擇出最佳的子集；嵌入法是指使用已較完善的機器學習的算法和模型進行特征訓練，得到各個特征的權值系數，先通過訓練來確定特征的優劣性，再根據系數從大到小選擇合適的特征。

（3）預測模型的建立與評價：使用已處理好的數據建立模型。具體方法為：以每個患兒的MRI影像特征以及臨床特征作為模型的輸入，以不同類型的早產兒腦損傷作為輸出進行模型的建立。可使用傳統機器學習方法Logistic回歸模型、貝葉斯分類器、K最近鄰法、支持向量機、決策樹等不同算法模型作為對照實驗，或使用深度學習網絡LSTM、BP神經網絡等進行分類，并畫出模型的ROC曲線進行模型之間的對比。評價模型的診斷性能可使用曲線下面積（area under curve，AUC）、特異度、精確率等指標。

綜上，利用人工智能結合頭顱MRI圖像以評價早產兒腦的影像學特征并構建預測模型探討腦損傷患兒的預后結果的可行性研究是一項非常有意義且值得期待的工作。