兒童癲癇撤藥的研究進展

周曉華，林廣裕

（汕頭大學醫學院第二附屬醫院兒童醫院癲癇中心，廣東 汕頭 515041）

癲癇是世界衛生組織重點關注的五大精神神經疾病之一。流行病學資料顯示，全球大約有5 000萬癲癇患者，而我國癲癇患者已超過1 000萬，其中大部分起病于兒童時期[1]。雖然癲癇的治療方法近十余年來已取得了長足的進步，如神經調控、外科手術、生酮飲食、基因治療等，但對于絕大部分患者來說，藥物治療依然是癲癇患者的首選。大約有2/3新診斷的癲癇患者經規范化抗癲癇藥（antiepileptic drugs，AEDs）治療后病情能夠被有效控制，保持長期無發作[2]。然而長程服用AEDs不僅會引起患者軀體的不良反應，還可加重患者社會心理和經濟的負擔[3-5]，尤其是影響兒童的生長、發育、學業。因此，對于已取得長期無發作的癲癇患兒來說，何時可以撤藥，如何盡最大可能減少AEDs撤藥后癲癇的復發，一直是每個癲癇專科醫生所關注的重要問題。

1 兒童癲癇撤藥后癲癇復發的研究現狀

一般而言，癲癇患兒經規范化的AEDs治療，維持單藥治療2年以上無發作，大部分可考慮逐漸撤停AEDs。但撤藥后癲癇復發的發生率較高，不同報道5年累積復發率介于10%～60%之間，其中有研究認為癲癇復發與AEDs撤藥相關者為44.7%[6]。雖然較早的研究報道患兒撤藥后的累積復發可能性在第一年為66%～96%、第二年為61%～91%[7-8]，但大多數研究結果顯示，停用AEDs治療后，約有1/3的患者出現癲癇復發[9-10]。一項包含近10 000名不同特征的癲癇患兒的研究結果表明，撤藥后癲癇的累計復發率接近35%[11]。而長程服藥狀態下一旦撤藥后出現復發，都會給患兒和家長對于治愈疾病的信心造成極大的打擊。從傳統意義上講，就應理解為抗癲癇治療失敗！所以，對于絕大多數患者，一般均會再次啟用AEDs。然而，最近國內有研究者報道，首次撤藥后復發的癲癇患者，有2/3的患者即使不再次應用AEDs，也不會發生二次復發[12]。該研究收集了56例撤藥后復發的癲癇患者，其中立即重新啟用AEDs 40例，出現二次復發12例（30.0%），而未重新啟用AEDs 16例，出現二次復發9例（56.3%），兩者差異無統計學意義。因此，癲癇長期無發作何時可以撤藥；撤藥后一旦出現癲癇復發，是否需要立即重新啟用AEDs？以上問題均需要從撤藥后復發的相關因素進行綜合考慮。

2 長期無發作癲癇患兒撤藥后復發的相關因素

2.1 發病年齡

癲癇初發年齡是癲癇患兒撤藥后復發的重要預測因素。Lamberink等[2]與Andersson等[13]的研究表明，新生兒、青少年、中年至老年的癲癇患者，撤藥后癲癇的復發率呈“U”型曲線，即從新生兒期開始，癲癇發生的年齡越小，經治療后癲癇控制而撤藥后復發的風險越大，以后將逐漸降低，至3～4歲時降至最低點，但對于起病于10歲以后的癲癇患兒，治療后撤藥的復發率又逐漸升高，尤其是老年患者經治療穩定而撤藥后復發的風險又再次達到高峰。

2.2 癲癇病因

既往的研究結果已明確顯示，凡存在有明顯結構性損害的癲癇，如先天性腦發育異常、有明顯的其他器質性神經損害、腦腫瘤、腦外傷以及某些特殊感染如梅毒、艾滋病等，撤藥后癲癇復發的風險顯著高于遺傳性或原因不明確的癲癇。而部分遺傳性或原因不明確的“良性癲癇”在治療達到長期緩解后撤藥的復發率明顯降低[2]。

2.3 癲癇的發作類型

不同的癲癇發作類型預示著不同病因及復雜程度，所以不同類型的癲癇撤藥后復發率有顯著差異。例如，大多數局灶性發作癲癇撤藥后復發的風險大于全面性發作癲癇；有多種發作類型的癲癇撤藥后復發的風險大于單一類型的癲癇；而全面性發作中的不同亞型，撤藥后癲癇再發的風險也不盡相同，如失神發作撤藥后復發的風險最低，而全面性強直-陣攣及肌陣攣發作癲癇撤藥后癲癇再發的風險則顯著偏高[14-15]。

2.4 癲癇綜合征

不同的兒童癲癇綜合征，其撤藥后復發的差異很大。發病于兒童期的多種特發性癲癇如良性家族性嬰兒驚厥、良性嬰兒驚厥（非家族性）、兒童失神癲癇、伴中央顳區棘波良性癲癇等，撤藥后復發風險較低；而大多數的癲癇性腦病如West綜合征、Lennox-Gastaut綜合征、Dravet綜合征、偏側驚厥、偏癱-癲癇綜合征、少年失神癲癇、少年肌陣攣癲癇、僅有全面性強直-陣攣發作癲癇等，絕大部分撤藥后復發率較高，其中甚至有不少需要終身服藥[17]。雖然隨著AEDs新藥不斷成功上市，尤其是第三代AEDs的問世以及針對新治療靶點的藥物如雷帕霉素的應用，部分難治性癲癇得到了良好的控制，但由于臨床應用時間尚短，其長期的療效，包括撤藥后的復發率有待進一步論證[1,17]。

2.5 撤藥前AEDs的治療情況

大量的研究結果均顯示，如果癲癇患者的病情在應用AEDs后獲得較好緩解，那么其撤藥后的復發風險會明顯降低[18]；而癲癇獲得控制后的時間越長，其撤藥后復發的風險也將越低[16]。尤其對于那些使用單藥就獲得良好控制的癲癇，一旦撤藥后復發風險會顯著低于需用2種及以上AEDs才能控制者[19]。徐壽成等[12]的研究也表明，撤藥前多藥聯合治療是患者二次復發的獨立危險因素。Kalita等[20]在一項回顧性研究中發現，若患兒在治療前存在頻繁發作、神經功能障礙以及腦電圖異常之類的情況，基本需要使用多種AEDs以控制其發作。Ohta等[21]研究提出，在臨床達到控制前用藥的種類≥2種，則在撤藥后的復發率為27.8%；單藥就能控制的，則撤藥后的復發率僅為4.7%。通過對308例癲癇患兒的跟蹤研究，Incecik等[22]得出病情緩解前AEDs的種類與復發存在相關性的原因可能與其多藥才能控制的癲癇病情的嚴重程度和發作類型的復雜程度有關。

以上各種關于撤藥后復發的相關危險因素，都是本來存在的客觀因素，我們只能根據既往的研究結果及經驗來預測撤藥后復發的風險從而決策何時撤藥。而撤藥前患者腦電圖的情況也是影響癲癇撤藥后復發的一個非常重要的因素，因此根據腦電圖在撤藥前的情況來預測撤藥后復發的風險，從而決策患兒是否可以撤藥，在臨床上具有重要的指導意義。

3 長程腦電圖監測在兒童癲癇撤藥中的應用

除了以上5大因素作為兒童癲癇撤藥后癲癇復發的相關危險因素外，研究表明，撤藥前的腦電圖情況對于撤藥后癲癇復發預測具有重要的指導意義[13]。Lamberink等[11]對10項相關的撤藥后復發研究數據進行了薈萃分析，在1 769例撤藥患者中，有812例發生撤藥后復發，復發率達46%，多因素分析發現撤藥前的腦電圖異常是撤藥后復發的獨立危險因素。因此，對于獲得長期控制的患兒，如果撤藥前仍存在明顯的腦電圖異常，建議暫緩撤藥。

除了撤藥前腦電圖異常是撤藥后癲癇復發的危險因素外，還應注意撤藥后腦電圖的變化。較早前已有作者報道，對425例2年以上無發作的兒童進行了平均長達8年的隨訪，發現撤藥后腦電圖出現惡化者，其復發率為30.3%，而腦電圖保持穩定者，復發率僅為8.4%[15]。腦電圖惡化的定義一般指撤藥后出現新的癲癇樣放電或原有的癲癇樣放電較前增多，或出現新的異常波型[16-17]。因此，對于撤藥后重新出現腦電圖異常或腦電圖惡化者，也建議重新啟用AEDs。

另外，異常腦電圖的起源與撤藥后復發也有一定相關性。研究報道，出現于局灶性頂、顳、額、枕區者以及多灶性癲癇樣放電者，其撤藥后癲癇復發的風險性高于顳中央的癲癇樣放電[20]。但對于不同部位癲癇樣放電的患兒，應該如何決策開始撤藥時間，目前尚無明確的推薦意見。

綜上所述，兒童癲癇經正確AEDs治療，約2/3患兒可達到控制無發作2年以上，大部分患兒可考慮撤藥。但既往研究顯示撤藥后有較高的癲癇復發率。影響撤藥后復發的因素除了癲癇的發病年齡、病因、發作類型、癲癇綜合征以及AEDs治療效果等本身固有的客觀因素外，撤藥前異常腦電圖表現是其獨立危險因素[2，6]。近年來長程腦電圖的應用，使原本符合撤藥指征前患兒的異常腦電圖檢出率較常規腦電圖有顯著提高。鑒于第二代、第三代AEDs具有更好的藥代動力學、更小的藥物不良反應等優點[1]，充分應用長程腦電圖檢測手段，能更多地檢出異常腦電圖，而對于存在明顯腦電圖異常者，應與患兒及家長充分溝通，適當延長AEDs療程，更好地把握兒童癲癇的撤藥時機，以期更大限度地降低兒童癲癇撤藥后的復發率。