心肌梗死后主要心腦血管不良事件現狀及防治進展

黃釗濤 陳業群

心肌梗死(myocardial infarction,MI)是全球心血管病患者發病和死亡的主要原因。近年來發達國家的MI 患者死亡率有所降低,但MI 后心腦血管不良事件的報道反而增多,這引起學者對MI 患者長期預后及生存質量的重視［1-2］。MI 后主要心腦血管不良事件(post-myocardial infarction major adverse cardiovascular and cerebrovascular events,post-MI MACCE)是MI 相關臨床研究中用于評估心血管結局的一系列終點指標,通常是指包括死亡、心力衰竭(簡稱心衰)、再發MI、腦卒中、反復血運重建在內的復合臨床終點［3-4］。MACCE 是MI 患者最嚴重的并發癥,也是圍手術期的重要死因［5］,其發生率與患者的年齡、性別、人種等息息相關［6］。總體而言,在出現MI后的第一年里,患者并發MACCE 的風險最高,此后逐年下降［7］;但與一般人群相比,MI 患者在隨后數年里合并心衰及腦卒中的風險仍然較高［8］,這提示MI 后心腦血管不良事件的監測與預防仍是一項重要的長期任務。

1 死亡

MI 起病急,病情進展迅速,并發癥多,具有高致殘率、高致死率的特點。近十年來,隨著MI 診療流程及護理措施的完善,患者30 d 死亡率由20%降至5%以下［9］。全因死亡的主要危險因素包括高齡、女性、吸煙、高血壓、糖尿病、合并癥(如心源性休克、惡性心律失常、腦卒中、慢性腎病等)［10］。全球急性冠狀動脈事件注冊研究(global registry of acute coronary events,GRACE)結果表明,患者每增加10歲,其半年死亡風險增加1.8 倍(95%CI1.64～1.91)［11］。這是由于老年患者更容易出現無癥狀性MI,且在積極治療時更常發生心衰等心臟并發癥和其他出血癥狀［12］。與男性相比,女性MI 患者死亡率更高,這可能與女性患者發病年齡更高,容易出現并發癥且接受治療更少有關［13］。高血壓、糖尿病等慢性病病史也是MI 后死亡的強有力預測因子。一項多中心回顧性隊列研究表明,在梗死面積與左室射血分數(left ventricular ejection fraction,LVEF)相似的患者群體中,糖尿病患者的死亡風險顯著高于非糖尿病患者(HR=1.37,95%CI1.25～1.51)［14］。此外,伴有惡性心律失常等并發癥的MI患者死亡風險顯著升高［10］。心臟性猝死(sudden cardiac death,SCD)占MI 患者死亡總數的1/3～1/2,其中大多數院外SCD 是由室速或心室顫動引起的,且發病集中在MI 后的前6 個月,因此,臨床醫生應盡早評估MI 患者的SCD 風險,以決定是否使用植入式心律轉復除顫器(implantable cardioverterdefibrillator,ICD)［15］。當前指南推薦為LVEF ≤35%的MI 患者植入ICD 作為SCD 的一級預防手段［16］。然而,上述指南的目標人群僅占SCD 患者總數的1/3;對LVEF>40%但合并其他危險因素的MI 患者是否積極采取手術干預,目前仍存在爭議。鑒于此,AREVALO 等［17］建議使用新的風險評估模型,如虛擬心臟心律失常風險預測模型,以使更多潛在的SCD 患者受益。

2 心衰

心衰是MI 常見的遠期并發癥,也是MI 患者死亡風險的強有力預測指標,約13%的患者在出院后30 d 內出現心衰,20%～30%的患者一年內出現心衰,而5 年內心衰發生率高達75%［18］。已有許多研究評估了MI 合并心衰患者的預后情況。丹麥一項納入78 814 例MI 患者的研究中,入院合并心衰患者30 d 死亡風險增加了1.13 倍［19］。GRACE 研究也表明,MI 合并心衰患者的死亡率較單純MI 患者升高了2.2 倍［11］。BAHIT 等［20］對總計納入46 519例非ST 段抬高型心肌梗死患者的7 項隨機臨床試驗進行了匯總分析,結果發現,與不合并心衰患者相比,住院期間出現心衰患者30 d 死亡率顯著升高(OR=1.74,95%CI1.35～2.26)。

除常規的性別、年齡等影響因素外,MI 后心衰的發生風險主要取決于患者犯罪血管數量、梗死位置及面積、有無再灌注治療等［21］。冠脈多支血管病變反映了廣泛的內皮功能障礙及全身炎癥反應,是動脈高斑塊負荷的臨床表現之一,也是MI 后一年內并發心衰的關鍵因素［22］。前壁MI 導致心肌重塑及心衰的風險較高;由于心尖部是心室壁最薄的部位,一旦缺血壞死,就更易造成不可逆心肌損傷,形成無收縮功能的瘢痕［23］。近年來,隨著心臟磁共振(cardiac magnetic resonance,CMR)技術的推廣,越來越多的學者關注梗死面積的預后預測價值。2016年的一項薈萃分析顯示,梗死面積每增加5%,患者一年內出現心衰及死亡的風險升高20%［24］。基于此,有學者提出,或許可以將梗死面積用作臨床試驗的替代終點。但隨后另一項納入62 個隨機臨床試驗的薈萃分析表明,由于CMR 在實際使用中缺乏統一標準,相關臨床試驗在方法學(如造影劑劑量、圖像判讀、隨訪復查CMR 的時機等)上存在異質性,作者建議未來的研究應進一步探索CMR 的標準化應用［25］。及時再灌注治療是減少梗死面積及心室重構的最有效方法之一［26］,但需要注意的是,再灌注本身可誘導氧化應激損傷,加重內皮功能障礙及心肌細胞損害。對于MI 后已出現心衰的患者,大量研究證明,早期使用血管緊張素轉換酶抑制劑和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑,也可顯著改善心肌重塑與遠期預后［27］。

3 再發心肌梗死

再發MI 通常發生在血管再通后,大多是由梗死相關動脈(infarct-related artery,IRA)內血栓形成導致的［28］。傳統溶栓治療的缺點在于IRA 再閉塞的風險較高,其風險主要取決于溶栓后冠脈殘余狹窄的嚴重程度。隨著冠脈介入術的普及,MI 復發率有所降低,但患者仍可能出現支架內血栓,一旦發生,往往就會迅速進展為MI,這在2 型MI 患者中尤其需要引起重視［29］。一項前瞻性隊列研究顯示,2型MI 患者5 年復發率高達10.0%［30］。高齡、既往卒中史及提前終止雙聯抗血小板治療均為再發MI的重要預測因子［31］。吸煙與MI 復發之間的關系尚不明確。以往的主流觀點認為,吸煙是血管內不穩定斑塊形成的高危因素,因此吸煙者更容易發生再梗死。然而,2015 年的一項薈萃分析不支持吸煙與經皮冠狀動脈介入(percutaneous coronary intervention,PCI)術后再發MI 之間的關聯,作者認為這可能與吸煙誘導肝酶CYP1A2,從而促進氯吡格雷的活性轉化、增強其血小板抑制作用相關［32］。

對再發MI 風險較高的患者進行及時、積極的干預,能顯著改善患者預后、降低死亡風險［10］。除常規雙聯抗血小板治療、β 受體阻滯劑及他汀類藥物外,最新的一項納入19 042 例MI 患者的傾向評分匹配分析顯示,降尿酸類藥物也能顯著降低患者MI 復發的風險(HR=0.67,95%CI0.53～0.86)［33］。PCI 的推廣使術中抗凝藥物的使用備受重視。合理的抗凝治療能在防止再梗死的同時規避出血風險,因此,如何選擇合適的抗凝藥物成為近年的研究焦點。普通肝素一度是抗凝治療的首選,但與一些新型抗凝藥如比伐盧定相比,后者似乎能顯著降低術后缺血及出血的風險［34］。然而,最新的研究指出,無論應用何種抗凝策略,患者MI 的復發率差異均無統計學意義［35］。

除藥物預防外,心臟康復是再發MI 最重要的二級預防措施,美國心臟協會已將其列為冠心病管理的Ⅰ類推薦［36］。心臟康復是集有處方的體育鍛煉、心理咨詢、飲食管理及健康宣教于一體的綜合康復治療［37］。一項納入了34 個隨機臨床試驗的薈萃分析顯示,基于運動的心臟康復可使患者再發MI的風險顯著降低(OR=0.53,95%CI0.38～0.76),且無論訓練時間長短,心臟康復均與更好的預后相關［36］。心臟康復改善心血管結局的機制目前尚無定論,有學者提出其主要通過提高有氧運動耐量、改善血管內皮功能,減少MI 患者的遠期并發癥［38］。然而,目前心臟康復遠未達到應有的普及率,發達國家中僅25%～35%的MI 患者接受康復訓練,進一步推廣心臟康復計劃已成為大多數研究者的共識［39］。

4 腦卒中

近十年來,由于越來越多的患者接受PCI 而非藥物溶栓治療,MI 后腦出血的發生率有所下降;而規范化的雙聯抗血小板治療也使缺血性腦卒中的風險相應降低［40］。2018 年的一項薈萃分析顯示,MI 患者腦卒中的發生率約1.6%;其中,住院期間、出院后一年內及一年后的發生率分別為0.9%、1.2%及3.7%［41］。然而,MI 合并腦卒中患者死亡率仍居高不下:瑞典一項隊列研究對173 233 例MI合并缺血性腦卒中的患者進行了一年的隨訪,發現其短期及一年死亡率分別為30.1%及36.5%［42］。MI 合并出血性腦卒中更少見,但死亡率更高,在ExTRACT-TIMI25 試驗中,患者30 d 及一年死亡率分別為65.4%及71.8%［43］。高齡、吸煙、糖尿病、高血壓、腦卒中史、房顫、左室血栓、心衰為MI 后腦卒中的危險因素［44］。其中,新發房顫與左室血栓形成是心源性卒中的強有力預測因子及重要發病機制［45］。已有大量研究證實了新發房顫與缺血性腦卒中之間的關聯。MI 患者住院期間新發房顫的發生率為2%～25%,其與未合并房顫患者相比,前者出現缺血性腦卒中的風險為后者的2.84 倍［41］。對于MI 發病期間的新發房顫,是否應采取長期抗凝治療,現仍存在一些爭議,且目前尚無相關的大型隨機對照試驗。左室血栓形成則通常是由梗死壁(尤其是前壁)節段性運動障礙、局部血液淤積凝集所致,其發生率為5.2%～11.5%;盡早血運重建及雙聯抗血小板治療可降低左室血栓形成風險,從而減少缺血性腦卒中的發生［45］。需要注意的是,激進的抗栓治療方案可能增加腦出血的風險:與單用阿司匹林相比,阿司匹林聯合P2Y12受體阻滯劑導致的腦出血風險增加了30%～70%,年發生率0.2%～0.3%［46］。這是由于前者通過與環氧化酶-1 的不可逆結合,減少了有促血小板聚集作用的血栓素A2的產生;而后者的活性代謝物選擇性且不可逆地與二磷酸腺苷(adenosine diphosphate,ADP) 上的P2Y12受體結合,阻止了ADP 對腺苷酸環化酶的抑制作用,從而增強了環磷酸腺苷依賴的抗血小板作用。當兩藥聯用時,血小板激活的主要通路均被阻斷,進一步增加了出血風險,且即使在停藥之后,其短時間內仍有抑制血小板聚集的效果［47］。因此,在制定抗栓方案時,臨床醫生應綜合評估患者的一般情況及其腦卒中風險。

5 反復血運重建

與PCI 相比,雖然冠狀動脈旁路移植術(coronary artery bypass graft,CABG)后再次血運重建的風險更低,但由于CABG 需更充分的輸血準備、更長的住院時間且患者有更高的腦卒中風險,因此,當兩者皆適用時,當前指南仍推薦首選PCI 進行干預［4,48］。PCI 術后再次血運重建的主要原因是出現支架內再狹窄或支架內血栓。其中,支架內再狹窄多為慢性病程,是由支架置入過程中血管內皮受損、繼發炎癥反應所致,其發生率較高;即使在放置二代藥物洗脫支架的患者中,其發生率也達6.1%［49］。支架內血栓則為危及生命的并發癥,雖術后一年內發生率低于2%,但致死率高達5%～45%,因此臨床上更受重視［31］。支架內血栓在發病機制、危險因素及干預原則等方面與再發MI 存在重合;除患者自身因素(高齡、既往MI 史等)外,與介入醫生的技術水平也密切相關。PESTO 前瞻性隊列研究通過光學相干斷層掃描(optical coherence tomography,OCT)發現,97%的支架內血栓患者都存在一定程度的支架形態異常,其中,支架貼壁不良與早期(48%)及晚期(31%)支架內血栓有關,而支架膨脹不全與早期支架內血栓(26%)相關［50］。相應地,醫生可通過提升介入技術,如借助血管內超聲(intravenous ultrasound,IVUS)或OCT 引導支架置入,來降低患者支架內血栓的風險［51］。OCT 由于能檢測到更細微的支架異常形態,因此成為目前的研究熱點之一。對于支架內再狹窄,2018 年歐洲心臟病學會聯合歐洲心胸外科協會共同發布的心肌血運重建指南,推薦藥物涂層球囊及二代藥物洗脫支架作為首選治療手段。與二代藥物洗脫支架相比,藥物涂層球囊在球囊擴張時能快速充分地釋放藥物至血管壁,且不會有殘留聚合物,因此近年來應用愈加廣泛［52］。最近的隨機臨床試驗進一步指出,切割球囊聯合藥物涂層球囊可顯著改善支架再狹窄程度,降低支架內再狹窄的復發率［53］。此外,使用生物可吸收支架可減少遲發性超敏反應及支架殘留聚合物引起的慢性炎癥反應,因而對支架內血栓及支架內再狹窄均能起到預防作用［54］。

6 總結

MACCE 是MI 患者最嚴重的并發癥,及時發現及防治MACCE 對于提升MI 患者后續生存質量、減輕醫療系統經濟負擔至關重要。患者自身的健康狀況、臨床起病特點及治療管理策略均與MACCE的發生密切相關。隨著新技術、新治療方案的引入,未來有望通過采用更多預后相關指標,構建更完善的預后評價體系,以協助臨床醫生篩排不良預后因素、判斷病情進展,并做出更好的醫療決策。