乳靡瀉相關的皮膚表現

段曼曼 彭世宇 朱學娥 馬美玲 孫興興 康曉靜 丁 媛

1新疆維吾爾自治區人民醫院皮膚性病科，新疆皮膚病臨床醫學研究中心，新疆皮膚病研究重點實驗室(XJYS1707)，烏魯木齊，830001；2空軍軍醫大學附屬西京醫院消化科，710032

乳糜瀉(celiac disease，CD) 又稱麥膠敏感性腸病，是一種免疫介導的遺傳易感個體繼發于麩質敏感性的慢性炎癥性疾病。乳糜瀉全球患病率約為1%[1]，目前確切的病因尚未明確，遺傳、免疫、環境因素等均參與了CD的發生發展，接觸麩質是其發病機制的主要外在環境因素之一。Lebwohl等[2]使用Cox比例風險模型對433 00CD患者及198 532對照個體進行評估兩組皮膚病的發病率，發現CD患者和對照組的皮膚病發病率分別為22.6/1000人年和14.8/1000人年(HR=1.55，95%CI：1.51～1.58)。故本綜述旨在總結CD與常見皮膚病之間的聯系。

1 皰疹樣皮炎

皰疹樣皮炎(dermatitis herpetiformis，DH)是一種表現為表皮下大皰的聚集性對稱性損害，皮疹常發生于紅斑基礎上的丘疹、丘皰疹、水皰或大皰。雖然大多數DH患者表現為小腸絨毛萎縮，但一般胃腸道癥狀少見。早期DH常被認為是與乳糜瀉一起發生的皮膚病，現在研究證據表明，DH是乳糜瀉的一種特異性皮膚表現形式。一項關于300例CD患者的皮膚病患病率調查發現，CD最常見的皮膚表現形式為皰疹樣皮炎(16%)，并且男性更常見[3]。DH和CD具有許多共同特征，例如麩質敏感性、相同的人類白細胞抗原 (human leukocyte antigen，HLA)、循環中抗組織轉谷氨酰胺酶抗體(anti-tissue transglutaminase，anti-tTG)和表皮型轉谷氨酰胺酶抗體(transglutaminase 3，TGM3)的存在[4]。DH和CD都與HLA-DQ2和HLA-DQ8單倍型密切相關；高達90%的病例與HLA-DQ2相關，其余病例與HLA -DQ8相關[5]。

CD患者一經確診，應給予無麩質飲食(gluten-free diet，GFD)，改善患者生活質量。與CD患者相同，堅持嚴格的無麩質飲食是皰疹樣皮炎的主要治療方法。無麩質飲食(GFD)不僅可緩解CD的癥狀，同時還可減輕腸外皮膚表現。最近的一項研究發現，95%(18/19)的CD患者在長期GFD中病情得到很好的控制，但因麩質挑戰而復發[6]。然而單一無麩質飲食療法通常需要幾個月甚至幾年才能在DH中達到緩解，在診斷DH后的最初1～2年內或病情急性進展時，可與氨苯砜、其他磺胺類藥物或類固醇等藥物聯合治療。

2 銀屑病

銀屑病(psoriasis，PsO)是一種自身免疫介導的慢性復發型炎癥性皮膚病，在世界范圍內約影響約1.25億人口。流行病和基礎科學研究使我們逐漸認識到銀屑病不僅是一種皮膚疾病，還是一種重要的系統性疾病。一項納入了四項回顧性隊列研究涉及12 912例PsO患者和24 739名對照者匯總發現，與對照組相比，PsO患者患CD的風險更高(OR=3.09，95%CI：1.92～4.97)[7]。同樣Bhatia[8]等進一步發現CD是未來銀屑病發病的危險因素(HR=1.72，95%CI：1.54～1.92)。PsO與CD之間的關系是確定的，并且二者相互促進了彼此的發生發展。

既往研究已經證明PsO和CD具有共同的遺傳和炎癥途徑。作為乳糜瀉標準治療方案的GFD在PsO的發生發展中也發揮重要的作用。在一項1206例PsO患者的飲食行為的報告中發現459例GFD的患者中有53.4%的患者因GFD其銀屑病而得到控制或清除[9]。Kolchak等[10]發現抗麥膠蛋白抗體陽性的患者可因GFD其PsO病情得到改善。總體而言，有證據表明具有CD相關抗體的PsO患者可能會從GFD中受益，但是目前仍然缺乏更大規模的試驗。

3 白癜風

白癜風(vitiligo，VIT)是一種常見的獲得性色素脫失性疾病，典型臨床表現為邊界清楚的乳白色或瓷白色色素脫失斑。VIT發病機制目前尚未明確，主要與遺傳、自身免疫、氧化應激等有關。CD與VIT均為T細胞介導的自身免疫性疾病，目前已經發現CD與白細胞介素(interleukin，IL)-6、IL-17高度相關[11]，并且它們也被證明在白癜風的發病機制中起重要作用[12]。CD與VIT之間的關系已在多項研究中得到報道。瑞典一項基于人群的隊列研究表明，在4330例CD患者中，有106例(0.2%)患有VIT，而在198 532例對照組中，261例(0.1%)診斷出VIT，表明CD患者患有VIT的風險增加(HR=1.90；95%CI：1.52～2.39)[2]。此外，一項橫斷面研究調查176例VIT患者中CD的患病率，發現這些患者中有5例(2.8%)被診斷為CD[13]。文獻中關于GFD與VIT治療的聯系僅有病例報道，但均在GFD后，VIT的癥狀也得到改善[14]，提示在疾病的發生發展階段，GFD可使VIT癥狀得到改善。

4 特應性皮炎

特應性皮炎(atopic dermatitis，AD) 是一種慢性和復發性炎癥性皮膚病，既往研究表明AD患者常合并其他自身免疫性疾病[15]。Shalom等[16]為評估CD與AD的關系，研究納入116 816例AD患者，病例組CD患病率高于對照組(0.6% vs 0.4%)，其中1909例中度至重度AD患者，其CD患病率為0.8%，提示AD患者患CD的風險增加(HR：1.609，95%CI：1.42～1.82，P<0.001)。同樣在CD患者中調查合并其他免疫介導相關疾病，發現CD患者發生AD的風險也是增加的[17]。AD與CD在遺傳、環境、免疫等發病機制上存在關聯，但目前尚未完全明確。有學說提出CD患者對腸道屏障功能的破壞增加了腸道的通透性，促進了腸道的抗原轉移及局部炎癥反應，進而刺激特異性IgE的產生，引起AD的發生[18]。研究發現，在AD患者中CD的發生風險增加，同時也有研究表明麩質的攝入可加重AD的病情[19]。所以對于AD患者需要及時篩查胃腸道疾病，以預防長期并發癥。

5 斑禿

斑禿(alopecia areata，AA)是一種精神因素主導、自身免疫相關的非瘢痕性毛發脫失性疾病，可發生于身體的任何部位。神經精神因素是斑禿的重要誘發因素，斑禿還與遺傳、內分泌失調、免疫等多因素有關。一項納入慢性蕁麻疹、VIT、AA、PsO等皮膚病的觀察性橫斷面研究，測定患者anti-tTG-IgA抗體和血清IgA抗體，并且在陽性病例中，通過十二指腸活檢進行組織學確認最終在17例AA患者中發現1例患者確診CD[20]。Ertekin等[21]測試12例AA兒童患者中CD的患病率，12例患者均未出現腹痛、腹瀉等消化道癥狀，其中5例(41.7%)的anti-tTG-IgA抗體呈陽性，最終診斷為CD。AA患者中無癥狀的CD的患病率較高，并且AA可能為CD的唯一臨床表現，所以對AA患者應進行早期CD的篩查，以免漏診。

6 慢性蕁麻疹

慢性蕁麻疹(chronic urticaria，CU)定義為蕁麻疹和(或)血管性水腫每天發作并持續6周以上。感染、食物、免疫等機制均認為與CU相關，CU 被證明與HLA-DR4 和HLA-DQ8等位基因具有遺傳關聯，有趣的是， HLA-DQ8與乳糜瀉同樣也相關[22]。Hautekeete等[23]于1987年首先描述了CD與慢性蕁麻疹之間的關聯。盡管這兩種疾病之間的關系尚不完全明確，但研究進一步證實CU可能是CD的皮膚表現，而不僅僅是一種偶然的關聯。Pavel等[24]對慢性自發性蕁麻疹的患者進行評估合并自身免疫性疾病的患病率，發現慢性蕁麻疹患者合并乳糜瀉的發生率≥1%。同樣乳糜瀉的患者患有蕁麻疹的幾率也會增加，一項大型隊列研究對28,900例經活檢證實為CD的患者進行隨訪，發現453例CD患者且既往無蕁麻疹而后出現蕁麻疹， 453例患者中有79例診斷為慢性蕁麻疹[25]。在受蕁麻疹和慢性蕁麻疹影響的患者中，GFD可明顯緩解蕁麻疹的癥狀。

7 玫瑰痤瘡

玫瑰痤瘡(rosacea)是一種常見的好發于面中部、以持久性紅斑與毛細血管擴張為主的慢性炎癥性皮膚病。病理生理機制尚不完全清楚，是在一定的遺傳背景基礎上，多因素誘導的皮膚免疫和血管舒縮功能異常為主導的皮膚病。全基因組關聯研究已經證實玫瑰痤瘡與1型糖尿病、CD等自身免疫性疾病共享遺傳風險位點[26]。遺傳學和流行病學表明玫瑰痤瘡與胃腸道疾病之間有著關聯。Egeberg等[27]進行了一項全國性的隊列研究，發現與對照組相比，玫瑰痤瘡患者發生CD(HR=1.45，95%CI：1.19～1.77)等相關胃腸道疾病患病率較高。但一項病例對照研究顯示僅女性玫瑰痤瘡患者與CD相關，而男性患者與乳糜瀉的相關性無統計學意義[28]。玫瑰痤瘡與胃腸道疾病之間的關聯是肯定的，但目前致病的機制尚不清楚，故玫瑰痤瘡患者有胃腸道癥狀時應當引起臨床懷疑。

8 皮膚血管炎

皮膚血管炎(cutaneous vasculitis)占血管性皮膚病的大多數，既可單獨發生于皮膚，也可為系統性血管炎的一部分。血管炎是以血管炎癥和壞死為特征的一種臨床病理過程，根據病變血管的大小進行分類，皮損表現與受累血管的大小、范圍有關，可表現為紫癜、紅斑、丘疹、水皰、壞死等[29]。目前CD與血管炎之間的關聯僅在幾份報告中報道。血管炎往往是由于免疫復合物沉積在血管壁上， CD患者中腸道通透性增加，抗原可穿透腸黏膜并形成免疫復合物，同時網狀內皮系統的吞噬功能受損，抗原可沉積在皮膚中；或腸黏膜受損形成內源性抗原，導致自身免疫致敏[30,31]。與其他疾病相同，在與CD相關的病例中，使用GFD可能會改善皮膚血管炎癥狀[31]。

9 小結

CD是一種免疫介導的慢性炎癥性疾病，多項研究已經證明CD與多種皮膚病相關，且具有多種共同的發病機制。據報道CD的患病率約為1.0%，但CD目前未得到有效診斷及治療。常見皮膚病如DH、PsO、VIT、AD、AA等疾病常與CD伴發，部分患者表現為無癥狀乳糜瀉，故在臨床診治中要全面篩查疾病狀況，早期診斷，早期治療，必要時多學科聯合診治。