1990—2019年中國女性乳腺癌發病及死亡趨勢的年齡-時期-隊列模型分析

劉雪薇，王媛，韋丹梅，蘆文麗

乳腺癌位居全球女性因癌死因首位，2020年全球乳腺癌標化發病率為47.8/10萬，標化死亡率為13.6/10萬［1］。乳腺癌不僅可對女性造成嚴重的身心傷害，而且可給患者、家庭及社會帶來沉重的疾病負擔。一項疾病負擔時間趨勢分析結果表明，乳腺癌傷殘調整壽命年（disability adjusted life years，DALY）率和潛在減壽年數（potential years of life lost，PYLL）率分別從1990年的248.21/10萬、238.60/10萬升至2019年的412.49/10萬、376.06/10萬［2］。目前大多數疾病流行特征相關研究僅對不同時間的年齡別發病率或死亡率等數據進行傳統描述分析，無法消除或控制年齡、時期、隊列因素之間的交互作用。年齡-時期-隊列（ageperiod-cohort，APC）模型改進了傳統疾病描述分析方法，在同時調整年齡、時期和隊列等因素的條件下估計人群疾病發病或死亡危險及其變化趨勢［3］。基于此，本研究收集1990—2019年中國女性乳腺癌發病和死亡資料，采用APC模型了解乳腺癌隨年齡、時期和隊列變化的長期趨勢，以期減輕乳腺癌帶來的疾病負擔，為乳腺癌的防治提供科學依據。

1 資料與方法

1.1 資料來源 本研究數據來自2019年全球疾病負擔研究（Global Burden of Disease Study，GBD2019）數據庫（http://ghdx.healthdata.org/gbd-results-tool）。該數據庫記錄了1990—2019年全球195個國家和地區的死因監測、營養與健康調查、死因推斷、慢性病及其危險因素監測、文獻研究等數據［4］，并且對其涵蓋的264種疾病和84種危險因素進行了疾病負擔評估［5-6］。

1.2 研究方法

1.2.1 統計指標 本研究提取了GBD2019數據庫中有關1990—2019年中國≥15歲女性乳腺癌粗發病率（crude incidence rate，CIR）、粗 死 亡 率（crude mortality rate，CMR）、年齡標化發病率（age-standardized incidence rate，ASIR）與年齡標化死亡率（age-standardized mortality rate，ASMR）等指標，其中標準化數據是以全球年齡標準化人口權重為參照［7］。統計指標具體計算公式如下：

1.2.2 APC模型 APC模型以Poisson分布為基礎［8］，在同時調整年齡、時期和隊列等因素的條件下估計一定人群中疾病發病或死亡的危險性。本研究采用APC網頁分析工具（https://analysistools.cancer.gov/apc/）［9］分析年齡、時期和隊列對乳腺癌發病和死亡趨勢的影響。通過Excel 2019軟件按照網頁輸入格式要求（5年為一周期，年齡間隔為5歲）整理GBD 1990—2019年中國女性乳腺癌發病及死亡數據，本研究將80～95歲及≥96歲人群進行合并（考慮≥80歲高齡女性人口占比較低且基礎疾病較多，對該年齡段女性進行干預效果甚微），統稱為≥80歲人群，最終共獲得14個年齡組；1990—2019年以連續5年為一個時間段進行劃分，共劃分為6個時期。出生隊列=時期-年齡，出生隊列的重疊現象通過取中值加以避免。按照網頁要求選取中位年齡、時期和隊列作為對照組，年齡對照組=（年齡組數+1）/2，時期對照組=（時期組數+1）/2，隊列對照組=時期對照組-年齡對照組+年齡組數，若組數為偶數，設定2個中心組中值較低的組為對照組。

APC模型輸出參數包括：凈漂移值（net drift），即經非線性時期和隊列效應調整后的疾病率對數值的年變化百分比；局部漂移（local drift），即不同年齡組女性疾病率對數值的年變化百分比；年齡偏差系數，即非線性年齡效應，反映某個年齡段內的曲率，描述趨勢的局部變化；時期（隊列）偏差系數，即非線性時期（隊列）效應，反映某個時期（隊列）內的曲率；縱向年齡曲線，即時期偏差調整后的縱向以對照隊列為參照的年齡別率值，可推斷年齡效應對乳腺癌變化趨勢的影響；時期（隊列）率比，是以選定對照時期（隊列）為參照時期（隊列）的年齡別率比，可用于推斷時期（隊列）效應對乳腺癌變化趨勢的影響［10］。

1.3 統計學方法 采用APC網頁分析工具擬合APC模型，通過網頁自帶的Wald χ2檢驗進行參數估計，檢驗水平α=0.05（雙側）。使用Excel 2019軟件進行數據整理，結果輸出后采用GraphPad Prism 8軟件繪圖。

2 結果

2.1 1990—2019年中國女性乳腺癌發病和死亡趨勢乳腺癌的CIR和CMR總體呈持續上升趨勢，CIR由1990年的14.14/10萬升至2019年的52.81/10萬，CMR由1990年的7.22/10萬升至2019年的13.40/10萬；ASIR呈上升趨勢（1990年為17.07/10萬，2019年為35.61/10萬）；ASMR呈平穩略減趨勢，由1990年的9.16/10萬降至2019年的8.98/10萬（表1）。

表1 1990—2019年中國女性乳腺癌發病率與死亡率情況（1/10萬）Table 1 Incidence and mortality of breast cancer in Chinese females from 1990 to 2019

2.2 1990—2019年中國女性乳腺癌APC模型分析

2.2.1 1990—2019年中國女性乳腺癌發病率和死亡率APC模型擬合情況 1990—2019年中國女性乳腺癌發病率凈漂移值為2.58%〔95%CI（2.34%，2.83%）〕，發病率局部漂移值在15～44歲變化不大，45～69歲呈上升趨勢，且在65～69歲年齡段時達到最大值〔局部漂移值（95%CI）=3.46%（3.11%，3.80%）〕，此后呈下降趨勢。1990—2019年中國女性乳腺癌死亡率凈漂移值為-0.75%〔95%CI（-1.09%，-0.41%）〕，死亡率局部漂移值在15～44歲呈平穩趨勢，45歲〔局部漂移值（95%CI）=-1.75%（-2.09%，-1.40%）〕之后呈上升趨勢，且約60歲之后局部漂移值>0（圖1）。

圖1 1990—2019年中國女性乳腺癌發病率和死亡率局部漂移值和凈漂移值Figure 1 Local drift and net drift values of breast cancer incidence/mortality in Chinese females from 1990 to 2019

2.2.2 1990—2019年中國女性乳腺癌年齡別發病率與死亡率自然對數的出生隊列變化 中國女性乳腺癌年齡別發病率的出生隊列分析結果顯示，從總體變化趨勢上看，乳腺癌年齡別發病率隨出生年份推移呈先上升后下降的趨勢。分年齡組來看，各年齡段女性乳腺癌發病率隨著出生隊列呈上升趨勢，其中25～34歲年齡組波動最大，呈先迅速上升再緩慢下降后緩慢上升趨勢。中國女性乳腺癌年齡別死亡率的出生隊列分析結果顯示，總體乳腺癌年齡別死亡率隨出生年份的推移呈下降趨勢。分年齡組來看，≥65歲年齡段女性隨出生隊列呈略微增加趨勢但變化不大；35～64歲年齡段女性隨出生隊列呈略微下降趨勢；20～34歲年齡組女性波動情況較大，呈先上升后下降趨勢；15～19歲年齡組女性乳腺癌死亡率隨出生隊列呈現先下降后趨于平穩的趨勢（圖2）。

圖2 中國女性乳腺癌年齡別發病率和死亡率自然對數的出生隊列變化Figure 2 Birth cohort changes in the natural logarithm of age-specific incidence/mortality of breast cancer in Chinese females

2.2.3 乳腺癌發病率與死亡率的年齡變化趨勢 在校正時期效應與隊列效應后，我國女性乳腺癌發病率與死亡率的縱向年齡曲線均呈上升趨勢。乳腺癌發病率呈單調上升趨勢，由15～19歲年齡組的0.25/10萬增加到≥80歲年齡組的163.80/10萬，40歲后上升速度明顯加快。女性乳腺癌死亡率在所有年齡組中均呈上升趨勢，由15～19歲年齡組的0.13/10萬增加到≥80歲年齡組的59.25/10萬，其中40～59歲上升較為快速，60～69歲上升緩慢，此后上升速度再次加快（圖3）。

圖3 1990—2019年中國女性乳腺癌發病率和死亡率的縱向年齡曲線Figure 3 Longitudinal age curves of breast cancer incidence and mortality in Chinese females from 1990 to 2019

2.2.4 乳腺癌發病率與死亡率的時期變化趨勢 以2000—2004年時期組為對照組（RR值為1），乳腺癌發病風險的時期效應總體呈上升趨勢，RR值從0.79〔95%CI（0.75，0.84）〕上升至 1.47〔95%CI（1.40，1.54）〕。女性乳腺癌死亡風險時期效應總體呈下降趨勢，RR值從1.08〔95%CI（1.02，1.15）〕降至0.90〔95%CI（0.85，0.96）〕（圖4）。

圖4 1990—2019年中國女性乳腺癌發病與死亡風險的時期效應Figure 4 Period effects on breast cancer incidence and mortality in Chinese females from 1990 to 2019

2.2.5 乳腺癌發病率與死亡率的隊列變化趨勢 以1955—1959年出生隊列組為對照組（RR值為1），乳腺癌發病風險的隊列效應顯示總體呈單調緩慢上升趨勢，RR值由1910—1914年出生隊列組的0.27〔95%CI（0.21，0.36）〕上升至2000—2004年出生隊列組的2.48〔95%CI（0.92，6.67）〕。死亡風險的隊列效應顯示，1910—1954年出生女性中隊列效應呈緩慢遞增趨勢，RR值由1910—1914年出生隊列組的0.78〔95%CI（0.65，0.93）〕上升至1950—1954年出生隊列組的1.06〔95%CI（1.01，1.12）〕；1950—2004年呈現逐步下降趨勢，RR值從1950—1954年出生隊列組的1.06〔95%CI（1.01，1.12）〕降至2000—2004年出生隊列組的0.44〔95%CI（0.07，2.69）〕（圖5）。

圖5 1990—2019年中國女性乳腺癌發病與死亡風險的隊列效應Figure 5 Cohort effects on breast cancer incidence and mortality in Chinese females from 1990 to 2019

2.2.6 Wald χ2檢驗結果 APC模型分析的偏差系數結果和Wald χ2檢驗結果如表2所示。所有年齡段女性乳腺癌發病風險和死亡風險的年齡效應、隊列效應差異均具有統計學意義，表明年齡和隊列是乳腺癌發病和死亡的主要影響因素。

表2 1990—2019年中國女性乳腺癌發病及死亡風險的APC模型分析Table 2 APC analysis of breast cancer incidence and mortality in Chinese females from 1990 to 2019

15～29歲和≥70歲年齡組組內女性乳腺癌發病和死亡風險均呈下降趨勢（偏差系數<0）；65～69歲年齡段內發病風險無明顯上升或下降趨勢（偏差系數=0），但死亡風險呈下降趨勢（偏差系數=-0.16，<0）；其余年齡段發病和死亡風險均呈上升趨勢（偏差系數>0），且40～49歲年齡組內女性發病和死亡風險變化最快。1940—1969年出生的女性乳腺癌發病風險均呈上升趨勢（偏差系數>0），其余隊列呈下降趨勢；1935—1969年出生的女性死亡風險均呈上升趨勢（偏差系數>0），1970—1974年出生的女性死亡風險無明顯上升或下降趨勢（偏差系數=0），其余隊列呈下降趨勢。1950—1959年出生的女性發病和死亡風險增長變化速度最快。

3 討論

本研究結果顯示，1990—2019年中國女性乳腺癌的CIR和ASIR呈上升趨勢。女性乳腺癌發病率不斷增加的原因可能為：（1）飲食結構的轉變，研究表明我國從植物膳食模式向高脂肪、高蛋白飲食模式（西方膳食模式）的過渡使得乳腺癌患病風險增加了14%［11］；（2）生活方式的變化，大量攝入高熱量食物、缺乏體育鍛煉、飲酒、吸煙、熬夜等不良生活方式是乳腺癌的危險因素［12-16］；（3）精神壓力的增加，新時代女性背負著來自家庭和社會的雙重壓力，由此給女性帶來的精神壓力會增加乳腺癌的發病風險；（4）近年來女性初潮年齡的提前和首次分娩年齡的延后已被證實可使乳腺癌患病風險有所增加［11］；（5）晚婚晚育、外源激素攝入、絕經后女性體內激素水平失調也會加大罹患乳腺癌的風險［17］。同時，另有大量研究證明乳腺癌發病率呈增加趨勢［18-19］。不同國家之間乳腺癌的發病率和死亡率存在明顯差異，發達國家乳腺癌發病率高，而發展中國家的乳腺癌死亡率高。2018年，發達國家的乳腺癌發病率是發展中國家的1.73倍（發達國家每10萬名婦女中有54.4名為乳腺癌新發病例，而發展中國家每10萬名婦女中有31.3名為乳腺癌新發病例），而發展中國家的乳腺癌死亡率是發達國家的1.28倍（發展中國家每10萬名婦女中有14.9名因乳腺癌死亡，發達國家每10萬名婦女中有11.6名因乳腺癌死亡）［1］。1990—2019年中國女性乳腺癌ASIR的上升幅度低于CIR，乳腺癌CMR呈上升趨勢而ASMR呈平穩略減趨勢，造成這種差異的原因可能是中國老齡化和低出生率現象的逐年加重。資料顯示1990—2019年我國≥60歲人口增長了接近1.5億，但出生率由1990年的21.06‰降至2019年的10.48‰［20］。

本研究發現65～69歲女性的乳腺癌發病風險最高，可能是該年齡段女性的乳腺良性疾病比例和雌激素使用比例相較其他年齡段更高。已有研究發現20世紀50年代末出生者比20世紀20年代末出生者的乳腺癌危險暴露因素明顯增多，如初潮年齡提前、自然絕經年齡推遲、雌激素暴露增加、妊娠次數減少、哺乳時間短等［21］。有研究發現，中國、印度、巴基斯坦和泰國的乳腺癌發病率均呈上升趨勢，2015年巴基斯坦、中國、印度和泰國的高危年齡組分別為70～74、65～69、50～54、60～64歲年齡組，飲食習慣、生活方式和宗教信仰等原因可導致不同國家的高危年齡組有所不同［22］。年齡是乳腺癌的主要高危因素之一，老年女性基礎疾病種類增加及免疫力的下降均可導致乳腺癌死亡風險的升高，同時低出生率和預期壽命變長造成的人口老齡化問題也間接導致了乳腺癌死亡率的升高［23］。

本研究發現1990—2019年中國女性乳腺癌發病風險的時期效應總體呈上升趨勢，而死亡風險的時期效應總體呈下降趨勢。乳腺癌發病風險的時期效應呈單調上升趨勢的可能原因為：（1）隨著社會經濟的快速發展，飲酒、高紅肉飲食、高體質指數、高空腹血糖、鍛煉少、吸煙和吸“二手煙”等危險因素的暴露水平增加［2］；（2）乳腺癌診斷技術的迅猛發展和基本醫療篩查及保障的推廣，乳腺B超、鉬靶和磁共振成像等影像技術分辨率的提高，生物標志物的深入研究和疾病定義及登記的不斷完善，使得尚未表現出臨床癥狀的早期乳腺癌被及早診斷。乳腺癌死亡風險的時期效應總體呈下降趨勢，這可能與近年來公共衛生政策的實施、醫療條件的改善及“兩癌篩查”項目的推廣有關。我國從2009年開始積極實施與推廣“兩癌篩查”項目，并于2016年全面展開［24］。乳腺癌的早期發現、早期診斷和早期治療使得患者預后良好，從而降低了乳腺癌的死亡率［25-26］。另外，乳腺癌治療技術的發展和新型藥物的研發也使乳腺癌的治愈率有所增加。

本研究發現乳腺癌死亡風險的隊列效應呈先增加后降低的趨勢。1910—1954年女性乳腺癌死亡風險呈上升趨勢，胎兒起源學說可對此種現象進行解釋［27］。1910—1954年我國處于社會動蕩時期，戰爭和自然災害的發生可能導致該階段出生的女性乳腺癌死亡風險高于其他年齡段。1955年之后出生越晚的女性乳腺癌死亡風險越小，這可能與社會安穩、居民生活水平的提高和醫療技術的發展使得乳腺癌治愈率和好轉率提高等有關。

綜上所述，中國女性1990—2019年乳腺癌發病和死亡風險呈逐年上升趨勢，年齡效應和隊列效應是乳腺癌發病和死亡的主要影響因素，提示應進一步加強≥40歲年齡段女性的乳腺癌篩查和早診早治工作，提升診斷技術和治療水平，構建和諧的社會環境。另外，本研究還存在的局限性及其處理方式包括：（1）APC模型的年齡、時期和隊列變量存在完全共線性，本研究所用的網頁模型已通過內生因子法（intrinsic estimator，IE）解決共線性問題；（2）APC模型出生隊列計算后具有重疊現象，本研究通過取各個出生隊列的中間值加以避免；（3）該數據庫未提供乳腺癌的城鄉數據，因而無法深入分析城鄉間乳腺癌的流行趨勢差異，未來還會繼續關注相關研究。

作者貢獻：劉雪薇負責數據分析、論文撰寫；王媛負責研究指導、論文修改；韋丹梅負責數據整理、統計指導；蘆文麗負責質量控制和審校。

本文無利益沖突。