磷霉素氨丁三醇散治療老年尿路感染患者的療效及安全性評價

李薇薇 李聰

尿路感染是尿路上皮對細菌侵入的炎癥反應，常伴有細菌尿和膿尿，可分為單純性尿路感染、復雜性尿路感染及尿膿毒血癥等，是臨床最常見的感染性疾病之一。其發病率和年齡、性別密切相關，老年人及女性更常見，且老年人因抵抗力低下、前列腺增生、膀胱括約肌松弛、耐藥菌感染及合并復雜基礎病等因素導致其復雜性尿路感染多見，臨床可伴或不伴有尿頻、尿急、尿痛、血尿、發熱等表現[1，2]。磷霉素氨丁三醇散（fosfomycin tromethamine，FMT）因其抗菌譜廣、尿液濃度高、作用維持時間長、耐藥率低[3，4]等特點在臨床上使用逐漸增多，早在2011年歐洲泌尿科學會已把磷霉素作為治療單純性尿路感染的一線用藥[4，5]，2017年歐洲泌尿系感染指南提出單劑磷霉素氨丁三醇散為女性急性單純性膀胱炎的一線用藥[6]，且一線用藥中未包括我國指南中的喹諾酮類及頭孢菌素類。本研究旨在觀察與傳統的廣譜抗生素相比，磷霉素氨丁三醇散治療老年尿路感染患者的療效、安全性及用藥療程等，為臨床應用提供參考。

1 材料與方法

1.1 研究對象選擇2020年1月～2021年12月就診的老年尿路感染患者96例（年齡≥65歲）。納入標準：參照《2014版中國泌尿外科疾病診斷治療指南》對單純性尿路感染和復雜性尿路感染的定義[1]。排除標準：①對治療藥物有過敏史者；②有嚴重的心、肺、肝、腎功能不全者；③糖尿病血糖控制不佳者（空腹血糖≥8mmol/L，餐后血糖≥10mmol/L，糖化血紅蛋白＞10%）；④惡性腫瘤放化療期者；⑤血液系統疾病者；⑥免疫缺陷病者；⑦已接受過其他藥物治療者；⑧高熱、雙側或單側腎盂腎炎及尿膿毒血癥者；⑨近3個月內有經尿道有創操作者；⑩合并其他系統感染性疾病者。尿路感染癥狀包括：尿頻、尿急、尿痛、血尿等一種或以上。尿路感染類型中復雜性尿路感染的潛在誘發因素包括：糖尿病（血糖控制可）、留置導尿管、泌尿系統結石、既往有輸尿管手術史等。

1.2 研究方法將入選患者按照就診順序編號，通過隨機數字表法分為治療組和對照組，各48例。治療前兩組患者一般資料比較差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。治療組給予磷霉素氨丁三醇散[規格：3g/瓶（300萬U），山西仟源醫藥集團股份有限公司，國藥準字H19994124]3g，1次/日口服；對照組給予頭孢克肟膠囊（規格：100mg/粒，廣州白云山制藥總廠，國藥準字H10930128）0.1～0.2g，2次/日口服，療程均為7d。7d后觀察患者臨床療效、肝腎功能及不良反應。如患者接受相應治療后未痊愈，則給予延長用藥時間、更換治療藥物、轉診等備用方案。

表1 兩組患者一般資料比較

1.3 評價標準根據1993年衛生部頒布的《抗菌藥物臨床研究指導標準》評定臨床療效：①痊愈：患者癥狀體征及尿檢均正常；②顯效：患者病情明顯好轉，但癥狀體征及尿檢未完全正常；③無效：患者各項癥狀體征及尿檢均無改善或加重。痊愈和顯效之和為總有效。用藥期間觀察并記錄任何可能與試驗藥物有關的不良反應表現、程度、持續時間、處理措施及轉歸等，用以評價其安全性。

1.4 統計學方法本研究數據采用SPSS 23.0統計軟件包進行數據分析，計量資料用±s表示，組間比較用t檢驗；計數資料用n或%表示，組間比較用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較磷霉素氨丁三醇散治療老年尿路感染療效顯著優于頭孢克肟膠囊，見表2。兩組顯效未痊愈患者中分別有5例、10例選擇延長用藥療程至10～14d，其余顯效未痊愈患者停藥后未再繼續治療；兩組無效患者中分別有1例、5例更換其他藥物治療，其余無效患者選擇轉診至上級醫院繼續治療。

表2 兩組臨床療效比較[n（%）]

2.2 兩組用藥前后肝腎功能比較兩組患者治療前后組內及組間肌酐、谷丙轉氨酶比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表3。

表3 兩組治療前后肝腎功能比較

2.3 兩組不良反應發生情況比較治療后，治療組腹瀉的發生率更高，差異有統計學意義（P＜0.05）。兩組其他不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表4。

表4 兩組治療后不良反應發生情況比較[n（%）]

3 討論

老年患者尿路感染的特點：①癥狀不典型且表現多樣化，早期可能以食欲不振、低熱、乏力等非特異性癥狀起病，往往容易延誤診治；②老年人多合并多種慢性基礎疾病，如前列腺疾病、尿路結石、尿道腫瘤等疾病，或尿道插管、尿道機械性侵入性操作等，使其發生尿路感染風險明顯升高；③老年人免疫力低下、耐藥情況更加嚴重，尿路感染致病菌多為多重耐藥菌感染，或合并真菌感染，病情往往較難徹底控制；④病情轉歸較差，危重癥發生率較高，因其免疫力低下且合并糖尿病等慢性病，極易發生細菌入血而導致尿膿毒血癥發生率增高。因此老年尿路感染患者應盡早使用抗菌藥物治療，避免感染加重，以免出現嚴重并發癥，治療上應根據患者臨床表現、過敏史、肝腎功能、基礎疾病及既往用藥史等因素，并結合當地細菌耐藥性監測數據等情況，及時合理選擇抗菌藥物種類、給藥途徑、用藥劑量、用藥療程及是否需要聯合用藥等[7]。

磷霉素氨丁三醇散是磷霉素和2-氨基-2-羥甲基-1，3丙二醇鹽按1:1組成的混合物，磷霉素是其活性成分，本藥通過干擾細菌胞壁黏肽的合成，來發揮殺菌作用[8]，因此磷霉素氨丁三醇散僅作用于細菌胞壁，對人體細胞無影響，安全性較好。磷霉素氨丁三醇散的代謝主要以原型經尿液和糞便排出，3g口服，1次/d，且尿中藥物濃度較高，有效劑量可持續24～48h，因此是比較理想的治療尿路感染的抗菌素[9]。特殊人群的藥理學研究也顯示，老年人口服磷霉素氨丁三醇散后與中青年人在尿液中排泄水平相似，因此老年人應用磷霉素氨丁三醇散時無需調整劑量；對于腎功能不全者（肌酐清除率小于50ml/min），磷霉素氨丁三醇散的尿排泄率會明顯下降，因此需調整劑量[9，10]。對于肝功能不全的患者磷霉素氨丁三醇散可正常使用。該藥自廣泛應用于臨床以來，經過國內外的體內、體外藥敏實驗研究也表明，無論是單純性還是復雜性尿路感染，何種病原菌感染大都呈現出多重耐藥的趨勢，但眾多抗菌素的藥敏結果只有磷霉素的敏感性大于90%[4]，而既往常用的喹諾酮類及頭孢菌素類藥物敏感性只有30%～40%[4，11]。本研究結果也證明磷霉素氨丁三醇在治療老年患者尿路感染方面療效較好。

研究表明，我國單純性尿路感染患者中革蘭陰性菌感染比例為70.8%，其中以大腸埃希菌為主要致病菌（53.1%），且超廣譜β-內酰胺酶（Extended Spectrum Beta-Lactamases，ESBLs）陽性率為49%；革蘭陽性菌感染比例為29.2%，其中以糞腸球菌（8.3%）和表皮葡萄球菌（7.3%）為主要致病菌，后者甲氧西林耐藥（Methicillin-Resistant，MR）陽性率為42.9%[3，4]。復雜性尿路感染患者中革蘭陰性菌感染比例為51.3%，其中仍以大腸埃希菌為主要致病菌（40.5%），且ESBLs陽性率為60%；革蘭陽性菌感染比例為48.7%，其中仍以糞腸球菌（13.5%）和表皮葡萄球菌（13.5%）為主要致病菌，后者MR陽性率為40%[12]。國外一些研究也證明對于單純性尿路感染患者中的主要致病菌大腸埃希菌對頭孢菌素的敏感率為82%左右，但在我國，隨著近年來頭孢菌素類藥物的廣泛應用，尿路感染患者的主要致病菌大腸埃希菌對頭孢菌素的敏感率只有30%～50%，且耐藥率在逐年升高。而復雜性尿路感染具有更廣的致病菌譜和更高的耐藥率，頭孢菌素類藥物的敏感率只有43%左右[13]，同時研究也證明，磷霉素氨丁三醇散對大腸埃希菌，包括ESBLs陽性的大腸埃希菌均有較好的抗菌作用，敏感率可達95%，對糞腸球菌和表皮葡萄球菌（包括MR陽性菌株）均有較好的抗菌作用[14]。

關于磷霉素氨丁三醇散的安全性，國外報道過發生率大于1%的不良反應包括腹瀉、消化不良、惡心、頭痛、乏力等，小于1%的不良反應包括口苦、厭食、嘔吐、大便異常、發熱、感覺異常、嗜睡、尿潴留等，嚴重的不良反應僅在美國有報道：包括血管性水腫、哮喘、再生障礙性貧血、膽汁淤積性黃疸、肝壞死等[15，16]。目前我國尚無嚴重不良反應的相關報道，常見的不良反應包括腹瀉、胃部不適、惡心、嘔吐、皮疹[9]和急性尿潴留[17]。本研究中磷霉素氨丁三醇散的不良反應以腹瀉為主，發生率為25.00%，顯著高于對照組，但腹瀉癥狀均較輕微，應用止瀉藥物或腸道菌群調節劑后癥狀即可改善或消失，未出現因腹瀉等不良反應導致停藥的患者。

本研究局限性：病例數較少，因社區門診實驗室條件有限，未進行尿培養及細菌藥敏檢查，因此病原學證據不足，且因院內抗菌藥物種類限制，未能設多組藥物對照試驗。但實驗結果也明確了磷霉素氨丁三醇散在治療老年患者尿路感染方面相比于常用的以頭孢克肟膠囊為主的三代頭孢菌素類藥物，在療效上更具優勢，且安全性良好，因此如無嚴重禁忌證或尿膿毒血癥等特殊情況，磷霉素氨丁三醇散可作為基層醫院老年患者尿路感染經驗性治療的一線選擇之一。但因老年患者尿路感染合并復雜性因素較多，所以用藥療程普遍較長，可能是導致腹瀉等不良反應發生率較高的原因，臨床實際應用時可根據患者自身情況及病情變化情況靈活制定用藥療程，以達到最佳治療效果。

總之，磷霉素氨丁三醇散因有效率高、與其他抗菌素無交叉耐藥、口服方便、安全性好等特點，可作為老年患者尿路感染的首選一線用藥之一，但用藥療程建議采用個體化方案。