罕見(jiàn)抗體自身免疫性腦炎臨床特征分析

商丹丹 李艷 段智慧 劉瑞華 劉德全 張?jiān)S平 李韶

自身免疫性腦炎（Autoimmune encephalitis，AE）泛指一類(lèi)由自身免疫機(jī)制介導(dǎo)的腦炎，占腦炎的10%～20%[1]。常見(jiàn)的疾病亞群包括：針對(duì)細(xì)胞表面或突觸蛋白的自身抗體相關(guān)性腦炎，最常見(jiàn)的為抗N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDAR）腦炎，約占AE的80%[1]；細(xì)胞內(nèi)抗原抗體介導(dǎo)的副腫瘤綜合征[1，2]。隨著檢測(cè)技術(shù)的發(fā)展，越來(lái)越多細(xì)胞表面自身抗體介導(dǎo)的AE被發(fā)現(xiàn)，除了最常見(jiàn)的NMDAR抗體外，還包括抗γ-氨基丁酸B受體（GABABR）抗體、富亮氨酸膠質(zhì)瘤失活1蛋白（LGI1）抗體、抗α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸受體（AMPAR）抗體以及抗二肽基肽酶樣蛋白6（DPPX）抗體、抗接觸蛋白相關(guān)蛋白-2（CASPR2）抗體等[2]。隨著臨床認(rèn)識(shí)的提高，目前抗NMDAR抗體相關(guān)腦炎及抗LGI1抗體相關(guān)腦炎已被臨床所熟知，但部分少見(jiàn)抗體介導(dǎo)的AE表現(xiàn)為特定的臨床綜合征，發(fā)病率低，容易被漏診、誤診。本研究通過(guò)回顧性分析我院近年來(lái)確診的抗神經(jīng)元細(xì)胞表面抗體相關(guān)AE，總結(jié)除抗NMDAR抗體及LGI1抗體之外的AE患者的臨床特征及輔助檢查特點(diǎn)，以提高對(duì)該疾病的認(rèn)識(shí)。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象收集2019～2021年我院確診的抗神經(jīng)元細(xì)胞表面抗體相關(guān)AE患者。所有患者診斷均符合《中國(guó)自身免疫性腦炎診治專(zhuān)家共識(shí)》的診斷標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)[2]。剔除抗NMDAR抗體及LGI1抗體相關(guān)AE患者。

1.2 方法所有患者均行頭顱核磁及腦電圖檢查，腦脊液細(xì)胞學(xué)、生化檢查，部分患者行肌電圖檢查。外送金域檢驗(yàn)或圣元醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)血或（和）腦脊液AE相關(guān)抗體（抗 NMDAR抗體、抗LGI1抗體、抗GABABR抗體、抗 AMPAR抗體、抗CASPR2抗體）。回顧性分析符合標(biāo)準(zhǔn)患者的臨床癥狀、實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查結(jié)果、神經(jīng)電生理檢查結(jié)果及后續(xù)治療和隨訪情況。

2 結(jié)果

共收集AE患者18例，其中抗NMDAR抗體陽(yáng)性12例（66.7%），抗LGI1抗體陽(yáng)性2例（11.1%），抗CASPR2抗體陽(yáng)性2例（11.1%），抗AMPAR合并NMDAR抗體陽(yáng)性1例（5.6%），抗GABABR抗體陽(yáng)性1例（5.6%）。共4例罕見(jiàn)抗體相關(guān)AE患者納入本研究，其中1例合并橋本甲狀腺炎。

2.1 臨床表現(xiàn)、治療及隨訪4例患者發(fā)病年齡在22～72歲，病程1周～3年，均為急性或亞急性起病，病情逐漸加重，其中1例抗CASPR2抗體陽(yáng)性患者表現(xiàn)為Isaacs綜合征，發(fā)作性肌肉顫搐、痙攣及疼痛，因患者年輕，拒絕激素沖擊治療，予以丙種球蛋白0.5g·kg-1·d-1，沖擊治療5d，其后予以潑尼松片1mg·kg-1·d-1口服，每2周減5mg直至減停，同時(shí)口服卡馬西平對(duì)癥治療，癥狀減輕，發(fā)作明顯減少；1例抗CASPR2抗體陽(yáng)性患者表現(xiàn)為頑固性低鈉血癥、嚴(yán)重失眠、煩躁以及全身神經(jīng)性疼痛、肌肉痙攣、心律失常、多汗、心慌癥狀，診斷為Morvan綜合征，予以甲潑尼龍1.0g/d沖擊治療，每3d倍減，直至以潑尼松片1mg·kg-1·d-1口服，每2周減5mg，患者2月后復(fù)查，全身疼痛減輕，仍有低鈉血癥及煩躁、失眠癥狀，予以加用硫唑嘌呤50mg/次，2次/d，長(zhǎng)期維持治療，激素繼續(xù)逐步減量至停用，1年后復(fù)查，癥狀自覺(jué)減輕，但自主神經(jīng)癥狀無(wú)明顯改善；1例抗GABABR抗體陽(yáng)性患者，病程早期僅表現(xiàn)為睡眠增多，穩(wěn)定5個(gè)月后病情迅速進(jìn)展，出現(xiàn)發(fā)作性言語(yǔ)不清、精神異常（既往報(bào)道較少見(jiàn)），因確診至發(fā)病已5個(gè)月，入院后出現(xiàn)意識(shí)障礙及難治性癲癇，數(shù)天后患者死亡；1例抗AMPAR合并NMDAR抗體陽(yáng)性患者，表現(xiàn)為邊緣性腦炎特征，同時(shí)合并畸胎瘤，予以甲潑尼龍1.0g/d沖擊治療，每3d倍減，減量至潑尼松片1mg·kg-1·d-1口服，同時(shí)聯(lián)合丙種球蛋白0.5g·kg-1·d-1，沖擊治療3d，在激素減量至小劑量口服后予以畸胎瘤切除術(shù)，術(shù)后激素治療半年停藥，癥狀緩解。

2.2 輔助檢查病例2有特異性神經(jīng)性肌強(qiáng)直肌電圖改變：雙脛神經(jīng)、腓總神經(jīng)F波后可見(jiàn)后發(fā)放，其他3例患者未見(jiàn)異常自發(fā)電位，主動(dòng)募集反應(yīng)正常。4例AE患者詳細(xì)輔助檢查見(jiàn)表1。

表1 4例AE患者輔助檢查結(jié)果

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)最常見(jiàn)的AE為抗NMDAR抗體相關(guān)腦炎（66.7%），其次為抗LGI1抗體腦炎和抗CASPR2抗體腦炎。隨著檢測(cè)技術(shù)的發(fā)展，已經(jīng)有10余種抗神經(jīng)元細(xì)胞表面或突觸蛋白的抗體被知曉[3]，可導(dǎo)致特定的臨床綜合征，且不同抗體之間癥狀有重疊。CASPR2可表達(dá)于中樞與周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)，因此臨床表型譜較廣。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，CASPR2 主要分布于海馬、白質(zhì)神經(jīng)節(jié)近旁區(qū)、小腦等處[4]，可出現(xiàn)邊緣性腦炎、小腦功能障礙等特征。同時(shí)其可表達(dá)于周?chē)窠?jīng)有髓纖維的軸突，出現(xiàn)相對(duì)特征性的Isaacs綜合征，表現(xiàn)為肌肉顫搐、束顫，在肌肉收縮時(shí)出現(xiàn)痛性痙攣，肌肉松弛受損（假性肌強(qiáng)直），也可出現(xiàn)肌肉無(wú)力，血清肌酸激酶水平升高，部分伴隨自主神經(jīng)受累癥狀，肌電圖可出現(xiàn)特征性二聯(lián)、三聯(lián)或多聯(lián)突發(fā)的運(yùn)動(dòng)單位電位，F(xiàn)波檢測(cè)后可見(jiàn)后放電現(xiàn)象[5]。若中樞和周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)同時(shí)受累，可出現(xiàn)Morvan綜合征[6]。本研究中2例抗CASPR2抗體陽(yáng)性患者，其中病例1為中老年男性，表現(xiàn)為Morvan綜合征；病例2為青年女性，表現(xiàn)為Isaacs綜合征，同時(shí)出現(xiàn)特異性神經(jīng)性肌強(qiáng)直肌電圖特征。既往研究提示抗CASPR2抗體相關(guān)腦炎多發(fā)生于男性，占80%～90%，若發(fā)生于女性，則年齡更小[7]，本研究1例男性患者年齡為57歲，1例女性患者為25歲。并且2例患者經(jīng)免疫治療后癥狀均得到改善，同時(shí)病例2合并橋本甲狀腺炎，更提示其發(fā)病與免疫相關(guān)。值得注意的是Isaacs綜合征及Morvan綜合征臨床均較少見(jiàn)，容易被誤診及漏診。

抗GABABR抗體相關(guān)腦炎發(fā)病率尚不清楚，有研究?jī)H在0.2%的疑似AE患者中發(fā)現(xiàn)GABABR-IgG[8]，高發(fā)年齡在60～70歲，男性略多于女性，約50%患者有腫瘤，多為小細(xì)胞肺癌[9，10]。臨床上急性起病、進(jìn)行性加重及表現(xiàn)符合邊緣性腦炎特征的AE患者均可出現(xiàn)強(qiáng)直陣攣性癲癇發(fā)作，其中62%和48%的患者可觀察到癲癇持續(xù)狀態(tài)及難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)[11]。其他表現(xiàn)包括小腦性共濟(jì)失調(diào)、快速進(jìn)展性癡呆、視陣攣-肌陣攣綜合征、肌陣攣、自主神經(jīng)功能障礙、意識(shí)水平降低、睡眠障礙、腦干腦炎、語(yǔ)言障礙和其他局灶性神經(jīng)功能障礙[8～11]。本研究中病例3早期僅表現(xiàn)為睡眠增多，穩(wěn)定5個(gè)月后病情迅速進(jìn)展，出現(xiàn)發(fā)作性言語(yǔ)不利及精神行為異常，持續(xù)時(shí)間從10余分鐘逐漸增加至數(shù)小時(shí)，既往研究較少報(bào)道，早期容易被誤診。

抗NMDAR抗體相關(guān)腦炎相對(duì)較常見(jiàn)，女性多于男性，兒童及青年多發(fā)，表現(xiàn)為精神行為異常、癲癇發(fā)作、近記憶力下降、言語(yǔ)障礙、運(yùn)動(dòng)障礙、中樞性低通氣等，青年女性多合并畸胎瘤，頭顱核磁可正常或邊緣葉、皮質(zhì)下點(diǎn)片狀異常信號(hào)，部分可出現(xiàn)白質(zhì)、腦干脫髓鞘樣改變[2，12]。而抗AMPAR抗體相關(guān)腦炎臨床較少見(jiàn)，具體發(fā)病率不詳，典型的表現(xiàn)是邊緣性腦炎，其特征性癥狀是健忘、意識(shí)錯(cuò)亂、行為異常，伴有或不伴有癲癇發(fā)作，或神經(jīng)精神障礙，包括精神病、妄想、緘默癥、躁郁癥等。甚至有患者會(huì)出現(xiàn)癲癇持續(xù)狀態(tài)和暴發(fā)性腦炎[13～15]。也有研究顯示該型AE患者頭顱核磁正常，或表現(xiàn)為單側(cè)或雙側(cè) T2/FLAIR中顳葉高信號(hào)，或多部位彌漫性高信號(hào)[14，15]。本研究中病例4為青年女性，臨床表現(xiàn)符合邊緣性腦炎，頭顱核磁提示雙顳葉異常信號(hào)，且合并畸胎瘤，免疫治療及畸胎瘤切除術(shù)后癥狀完全緩解。雖然其血清和腦脊液中檢測(cè)到抗NMDAR及AMPAR雙抗體，但結(jié)合患者癥狀及影像學(xué)特征，考慮抗NMDAR抗體更可能為責(zé)任抗體。

總之，臨床中出現(xiàn)周?chē)窠?jīng)過(guò)度興奮癥狀及四肢難以解釋的疼痛時(shí)應(yīng)警惕抗CASPR2抗體相關(guān)腦炎可能，合并難治性癲癇的AE患者應(yīng)高度懷疑抗CABABR抗體相關(guān)腦炎。及時(shí)抗體檢測(cè)，有助于明確診斷，盡早免疫治療及改善預(yù)后。