蒽環(huán)類藥物致淋巴瘤患者心電圖異常的危險因素分析

牛雅妮 馬佳瑞 謝萍

蒽環(huán)類藥物是淋巴瘤、乳腺癌、軟組織肉瘤等各種實體腫瘤的主要化療藥物，在腫瘤患者獲益的同時，其導(dǎo)致的早或晚期心臟毒性越來越引起人們關(guān)注。隨著抗癌治療的改善效果增加，癌癥幸存者的心臟毒性發(fā)病率和死亡率顯著增加[1]。有報道每年大約有1百萬患者接受蒽環(huán)類藥物化療，其中9%的患者會出現(xiàn)某種形式的蒽環(huán)類藥物誘發(fā)的心臟毒性[2]。心臟毒性有急性、慢性、遲發(fā)性三種類型，急性心臟毒性常發(fā)生于使用蒽環(huán)類藥物后1周，治療結(jié)束后2周內(nèi)出現(xiàn)心電圖（ECG）異常，常表現(xiàn)為QTc間期延長、QRS波壓低、ST段改變、一過性心律失常[3]。本研究旨在分析使用不同種類蒽環(huán)類藥物化療的淋巴瘤患者化療過程中發(fā)生急性心臟毒性的臨床特征及危險因素，以便指導(dǎo)臨床醫(yī)師在診療過程中如何避免或早期識別高危患者并給予心臟保護藥物。

1 材料與方法

1.1 一般資料選取2019年1月～2020年12月就診于甘肅省人民醫(yī)院經(jīng)病理確診的淋巴瘤患者114例。納入標準：①經(jīng)病理確診并有化療指征的18～80歲淋巴瘤患者；②化療前心電圖正常且無基礎(chǔ)心血管疾病；③接受蒽環(huán)類藥物化療為主的化療方案（R-CHOP/CHOPE/ABVD）化療6周期；④既往未接受過其他藥物化療；⑤臨床資料完整。排除標準：①合并放療者；②惡性腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移者；③聯(lián)合其他疾病，不能進行化療者；④化療前QTc＞460ms。

1.2 數(shù)據(jù)收集收集住院電子病歷系統(tǒng)數(shù)據(jù)，包括：①一般資料，如年齡、性別、既往病史（高血壓、糖尿病等）、BMI、是否使用心臟保護藥物、是否合并利妥昔單抗、蒽環(huán)類藥物類型及累積劑量；② 生化指標：白蛋白、谷草轉(zhuǎn)氨酶、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、血肌酐、尿酸、β2微球蛋白、同型半胱氨酸、胱抑素C等；③使用12導(dǎo)聯(lián)心電圖機采集化療過程中出現(xiàn)的異常心電圖，化療過程中出現(xiàn)一次心電圖異常均視為心電圖異常。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法使用SPSS 25.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析。計量資料以±s表示，正態(tài)分布的計量資料比較用t檢驗，非正態(tài)分布的計量資料比較用秩和檢驗，計數(shù)資料以百分率表示。以心電圖異常改變?yōu)橐蜃兞浚阅挲g、性別、BMI、蒽環(huán)類藥物類型及累計劑量為自變量，采用Logistic回歸分析對患者心電圖異常改變進行影響因素分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 心電圖異常類型和發(fā)生率114例淋巴瘤患者中發(fā)生心電圖異常70例，發(fā)生率為61.4%。其中竇性心動過速17例（14.9%），竇性心動過緩9例（7.9%），完全性右束支傳導(dǎo)阻滯8例（7.0%），早期復(fù)極化5例（4.4%），室性早搏3例（2.6%），房室傳導(dǎo)阻滯4例（3.5%），ST-T改變67例（58.8%），QTc間期延長21例（18.4%）。70例患者用藥情況見圖1。

圖1 不同蒽環(huán)類藥物心電圖異常類型及發(fā)生情況

2.2 兩組一般資料比較兩組患者的年齡、合并高血壓、合并高脂血癥等指標比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），且心電圖異常組中年齡≥60歲、合并高血壓及合并高脂血癥所占比例更高。兩組C反應(yīng)蛋白比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），且心電圖異常組C反應(yīng)蛋白高于心電圖正常組。兩組使用心臟保護藥物（右丙亞胺）比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。兩組蒽環(huán)類藥物種類及合并使用利妥昔單抗比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。兩組蒽環(huán)類藥物累計劑量比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，且心電圖異常組蒽環(huán)類藥物累計劑量高于心電圖正常組（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

續(xù)表1

2.3 心電圖異常危險因素多因素Logistic 回歸分析對兩組間單因素分析有統(tǒng)計學(xué)差異的指標進行Logistic回歸多因素分析提示：年齡（OR=1.017，95%CI：1.021～2.051，P=0.003）是心電圖異常的獨立危險因素，使用右丙亞胺（OR=0.519，95%CI：0.284～0.950，P=0.033）是心電圖異常的保護因素，見表2。

表2 心電圖異常危險因素多因素Logistic回歸分析

3 討論

以蒽環(huán)類藥物為主的化療方案一直是治療血液系統(tǒng)及實體組織惡性腫瘤的一線化療方案，在淋巴瘤治療領(lǐng)域，目前常用的藥物有吡柔比星、表柔比星、多糅比星脂質(zhì)體等，其產(chǎn)生的副作用中屬心臟毒性作用最為嚴重，故而限制其長期使用[4，5]。蒽環(huán)類藥物產(chǎn)生心臟毒性的機制是多因素的，涉及DNA損傷、線粒體功能障礙、氧化應(yīng)激、炎癥和凋亡促進等[6]。蒽環(huán)類藥物引起的急性或亞急性心臟毒性常在給予藥物化療過程中或化療結(jié)束兩周內(nèi)出現(xiàn)，主要表現(xiàn)為急性冠狀動脈綜合征、心包炎、心肌炎、ECG變化，如QTc間期延長（高達20%～30%的患者）、ST-T改變、竇性心動過速、室上性心動過速、心臟傳導(dǎo)阻滯和室性心律失常（3%的患者）[7，8]。Broeyer等[9，10]研究表明，QTc間期離散度是監(jiān)測蒽環(huán)類藥物所致急性心臟毒性中最敏感指標，且隨著化療周期的增多，QTc間期也會進一步延長。本研究114例淋巴瘤患者中無急性冠脈綜合征、心包炎等心臟毒性出現(xiàn)；而心電圖異常中ST-T發(fā)生率最高，達58.8%，21例患者出現(xiàn)QTc間期延長（QTc＞460ms），發(fā)生率18.4%，但無惡性心律失常出現(xiàn)。QTc間期延長（即QTc＞500ms）可出現(xiàn)危及生命的心律失常，如尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速的出現(xiàn)[11]，ESC推薦應(yīng)在化療前和化療過程中監(jiān)測QTc間期，控制其延長的危險因素。

本研究結(jié)果提示：合并高血壓和高脂血癥的淋巴瘤患者發(fā)生心律失常的風(fēng)險較高。眾所周知，高血壓、血脂異常（特別是高密度脂蛋白膽固醇的減少）、葡萄糖耐量異常或T2DM等是心血管疾病的危險因素，高血壓和癌癥的病理生理學(xué)相互影響，高血壓與患某些癌癥的可能性增加和癌癥相關(guān)死亡率升高有關(guān)[12]。Mohammed等[12]研究還發(fā)現(xiàn)，高血壓（特別是控制不良的高血壓）顯著增加了化療誘導(dǎo)的心律失常、心肌病和心力衰竭的風(fēng)險，高血壓的有效治療使患者能夠耐受計劃化療的最大劑量，從而更好地控制腫瘤。Kosalka等[13]研究表明，血脂異常不僅與許多心臟合并癥相關(guān)，而且是許多心臟合并癥的獨立預(yù)測因素。

本研究還表明：兩組蒽環(huán)類藥物累計劑量比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，且心電圖異常組蒽環(huán)類藥物累計劑量較心電圖正常組高（P＜0.05）。既往研究表明[14]，當(dāng)患者接受400、550和700mg/m2的阿霉素累積劑量時，心臟毒性的發(fā)生率分別為3%、7%和18%，具有劑量限制性毒性。同時建議阿霉素的累積劑量不應(yīng)超過550mg/m2，如果用表柔比星治療，累積劑量不超過900 mg/m2。近期Mata等[15]的一項隨訪4～5年前瞻性研究結(jié)果與以前的回顧性研究不一致，其研究結(jié)果表明，當(dāng)終生累積劑量為400mg/m2時，發(fā)病率為5%，累積劑量為700mg/m2時發(fā)病率達到48%，且接受低累積劑量蒽環(huán)類藥物治療的患者長期心臟毒性的發(fā)生率較高，隨訪4～5年時心臟毒性的發(fā)生率為16.5%。近期一項Meta分析[16]表明，高血壓、T2DM和蒽環(huán)類藥物累積劑量是化療引起心臟毒性的獨立危險因素。本研究結(jié)果也表明蒽環(huán)類藥物累積劑量高的患者心電圖異常的發(fā)生率高，但不是獨立危險因素。因此，臨床上應(yīng)盡量限制蒽環(huán)類藥物的累積劑量以減少心臟毒性的發(fā)生。本研究結(jié)果表明，右丙亞胺（OR=0.519，95%CI：0.284～0.950，P=0.033）是心電圖異常的保護因素。右丙亞胺是FDA批準用于預(yù)防蒽環(huán)類藥物所致心臟毒性的唯一藥物，且大量研究已表明該藥物對化療引起心臟毒性具有預(yù)防作用。蒽環(huán)類藥物致心臟毒性作用是通過抑制TopⅡβ（拓撲異構(gòu)酶ⅡB）導(dǎo)致DNA雙鍵斷裂，從而導(dǎo)致心肌細胞死亡，而右丙亞胺可以與蒽環(huán)類藥物競爭性結(jié)合TopⅡβ，從而保護心肌細胞免受損傷[17]。

本研究表明，年齡（OR=1.017，95%CI：0.984～1.051，P=0.003）是心電圖異常的獨立危險因素。有研究表明[18]，蒽環(huán)類藥物引起的心臟毒性的危險因素為年齡（年輕人和老年人）、總累積劑量、合并使用其他心臟毒性藥物以及并發(fā)縱隔放療等。年齡是心血管腫瘤學(xué)的一個重要考慮因素，導(dǎo)致蒽環(huán)類藥物相關(guān)心臟毒性的潛在機制在年輕人和老年人之間可能有所不同。在兒童中，由于心臟細胞凋亡的“啟動”增強，心臟可能特別容易受到化療誘導(dǎo)的心臟毒性的影響，而在老年人中，化學(xué)敏感性似乎是由心臟衰老和端粒功能障礙所驅(qū)動[19]。Aladwani等[20]的一項前瞻性隊列研究對年輕乳腺癌患者與老年乳腺癌患者心臟毒性比較結(jié)果發(fā)現(xiàn)：60歲及以上的乳腺癌患者LVEF較基線值下降≥10%的風(fēng)險較年輕患者高4倍。

綜上所述，淋巴瘤患者出現(xiàn)急性心臟毒性即心電圖異常的概率較高，并且合并血脂異常、合并高血壓、高齡及蒽環(huán)類藥物累計劑量較高的患者較易發(fā)生心電圖異常；同時預(yù)防性使用右丙亞胺可以降低心臟毒性的發(fā)生率。因此在臨床中，應(yīng)盡量避免這些危險因素，及時給予心臟保護藥物，做到早期監(jiān)測及預(yù)防，在抗癌治療的同時，減少心臟毒性的發(fā)生。