化學原料藥中元素雜質含量的風險評估

王稠雯

（江蘇威奇達藥業有限公司，江蘇南通 226133）

化學原料藥作為藥品的活性成分，其中的雜質研究一直是原料藥開發過程中最為關鍵的一環。原料藥中的雜質主要包括有機雜質、無機雜質和殘留溶劑[1]。無機雜質包含現在原料藥研究過程中比較關注的元素雜質。某些元素雜質不但直接影響了藥品的安全性和有效性，甚至可能會對患者的身體健康帶來潛在危險，所以它們在藥品中的含量需要被控制在可接受的限度內。作為藥品活性成分的原料藥，也應嚴格控制其中元素雜質的可接受限度。因此EDQM（歐洲藥品質量管理局）、FDA（美國食品藥品監督管理局）、WHO（世界衛生組織）等國際藥監機構對元素雜質的控制日益嚴格和規范。2017年6月2日，中國在加入ICH（人用藥品注冊技術要求國際協調會）后，NMPA（國家藥品監督管理局）對元素雜質的檢測也逐漸向國際要求靠攏。因此，原料藥生產企業對元素雜質含量的控制策略顯得尤為重要。本文對化學原料藥中元素雜質含量的風險評估進行探討，為原料藥生產企業合理地制定元素雜質種類的控制范圍和含量限度提供參考。

1 元素雜質的來源和分類[2-3]

1.1 元素雜質的來源

對于化學原料藥和藥品制劑來說，元素雜質的主要來源有以下幾個方面：

（1）在原料藥、輔料等生產過程中，操作者有意加入的一些原材料、催化劑等帶來的元素雜質殘留。

（2）在藥品制備過程中出現在原料藥、工藝用水或輔料中的一些并非有意加入的元素雜質。

（3）從生產設備中可能引入原料藥和/或制劑的元素雜質。

（4）從直接接觸的包裝材料中可能溶出至原料藥和/或制劑的元素雜質，對于一些液態原料藥和注射類等液體制劑尤其要關注此類情況可能帶來的元素雜質風險。

1.2 元素雜質的分類

根據ICH 頒布的Q3D（元素雜質指導原則），目前將元素雜質主要分為以下三類（見表1）：

（1）對人體有毒性的物質，在藥品生產過程中應該被限制使用或者禁用，需要在風險評估中對其進行評價。這類元素包括砷（As）、鎘（Cd）、汞（Hg）和鉛（Pb）。

（2）這類元素是和給藥途徑有關的，對人體有毒性的物質。根據它們在藥品中出現的相對可能性，又分為2A 和 2B兩類。

2A 類：鈷（Co）、鎳（Ni）和釩（V）。它們在藥品中出現的可能性相對較高，需要對所有給藥途徑涉及的此類元素進行元素雜質風險評估。

2B類：銀（Ag）、金（Au）、銥（Ir）、鋨（Os）、鈀（Pd）、鉑（Pt）、銠（Rh）、釕（Ru）、硒（Se）和鉈（Tl）。它們在自然中存在的豐度較低，出現在藥品中的可能性也相對較低，可以被排除在元素雜質風險評估以外。但是，如果在原料藥、制劑生產過程中相關的任何環節，被有意加入此類元素，仍需要進行相應的風險評估。

（3）這類元素在口服給藥時的最大日允許攝入量（PDE）高于500μg/d，對人體毒性相對較低，但可能需要在吸入和注射給藥時進行風險評估。對于口服給藥，不需要在風險評估中進行此類元素的考慮，被有意加入的情況除外。對于注射和吸入給藥，在風險評估中需要討論這類元素雜質出現的可能性，PDE值高于500μg/d的情況除外。此類元素包括鋇（Ba）、鉻（Cr）、銅（Cu）、鋰（Li）、鉬（Mo）、銻（Sb）和錫（Sn）。

藥品注冊過程中，根據最近幾年國內外藥監機構對于元素雜質的審評意見，化學原料中元素雜質的控制，除非一些有意加入的元素（如在氫解及脫羧反應中用到的催化劑亞鉻酸銅中的鉻、銅元素），在風險評估時，一般只需要對1類和2A類元素進行檢測和評價即可。

2 元素雜質的風險評估和控制策略[2，4]

2.1 元素雜質的風險評估

元素雜質風險評估包括 3個步驟：

（1）風險識別。確定藥品中已知和潛在的元素雜質來源。

（2）風險分析。通過確定實測的雜質殘留結果與既定PDE值進行比較，來評估藥品中存在的某元素 雜質。

（3）風險評價和總結。總結中應明確元素雜質的種類、來源以及必要的控制方法和控制限度。很多情況下，需要同時考慮這些步驟。將風險評估的結果進行疊加，形成最終方法，確保潛在元素雜質不超過人體最大日允許攝入量，與最終保證患者用藥安全的理念相統一。

對于化學原料藥來說，可以結合原料藥生產過程中用到的原材料、工藝用水、生產設備、包材等方面進行考慮，再結合ICH Q3D中不同分類的元素雜質控制要求，列出所有存在的元素雜質，逐一進行風險評估，根據風險評估的結果最終確定需要訂入原料藥質量標準中的元素雜質種類。

2.2 基于風險評估的元素雜質控制策略

藥品中元素雜質的控制策略參考ICH Q9[5]（質量風險管理）中所提供的原則進行。風險評估必須基于科學知識，并最終和保護患者聯系在一起，可以結合 ICH Q8[6]（藥品研發）和Q11[7]（原料藥開發和生產），對所生產的產品及其生產工藝有更充分的了解。對于元素雜質而言，風險評估的重點是結合ICH Q3D中給出的PDE值評估藥品中元素雜質的水平。對于化學原料藥來說，需要考慮原料藥生產過程中所有可能的污染源，如有意引入工藝中的催化劑、來自原材料、工藝用水、設備、包材中的元素雜質等。

控制策略要求重點關注元素雜質是否出現在最終的原料藥或制劑中，通過采用有說服力的數據（推薦使用連續三批驗證批的檢測數據）來證明其被清除至所計算濃度限度的30%以下，可以不被列入質量標準中。但是，對于在工藝的最后合成步驟中有意加入的元素雜質，都應被列入質量標準中[8]。除非能夠持續并明確地證明有關工藝能夠將該雜質從原料藥中清除至所計算濃度的30%（控制閾值）以下，則可以不被列入質量標準中。

通過工藝設計、設備選擇、設備認證和實施良好生產質量管理規范（GMP）等控制策略都能夠將元素雜質引入的風險加以降低。如在生產過程中使用符合藥典標準（如中國藥典、歐洲藥典、美國藥典等）的純化水或注射用水，可以有效降低從水中引入元素雜質的風險。

目前，元素雜質的控制是藥品質量整體控制策略不可或缺的一部分，用以確保元素雜質不超過 PDE值。當元素雜質水平超過控制閾值時，需要采取相應的措施來確保元素雜質水平不超過 PDE 值。對于化學原料藥而言，可以通過調整生產工藝步驟或者特定的純化步驟將元素雜質降低至控制閾值之下，也可以通過控制上游起始物料的質量等措施，將原料藥中元素雜質的濃度限制在控制閾值以下，或者建立原料藥合適的標準限度，來保證原料藥的產品質量。

3 元素雜質的檢測方法[3，8-9]

元素雜質的檢測方法應對在風險評估中識別出的需要控制的元素雜質具有專屬性，通常采用藥典方法或其他適合的方法進行測定。各國藥典之前均采用重金屬檢測的方法，如美國藥典＜231＞[10]，中國藥典0821[11]目前依舊采用此法，這類方法所得結果只是樣品中各元素雜質的總量值，不能對單個元素雜質進行定量分析，現已被更為精確的元素雜質控制所取代，如美國藥典＜232＞和＜233＞[12，13]，介紹了電感耦合等離子體原子發射光譜法（ICP-AES法或 ICP-OES法）和電感耦合等離子體質譜法（ICP-MS法），是當前元素雜質評估分析的主要檢測手段。

4 元素雜質含量限度的設定[2]

PDE值代表每日最大給藥劑量的藥品中每個元素的最大日允許攝入量，以 μg/d表示。根據ICH Q3D第7節，元素雜質含量限度轉換為濃度后的計算公 式為：

此方法假設藥品的日攝入量小于等于10g。考慮到患者不會直接服用原料藥，對于原料藥中元素雜質含量的限度，可以按照原料藥在藥品中的配比進行換算即可。

5 結束語

主要根據ICH Q3D指南，結合原料藥生產實際，評估了生產工藝、工藝用水及設備等因素引入元素雜質的風險性，并結合最近幾年國內外藥品監管機構對元素雜質的審評要求，為研發人員最終需要訂入原料藥質量標準中的元素雜質種類及含量限度提供了參考，同時簡要介紹了目前元素雜質的檢測方法，這些都有助于原料藥生產企業制定相應的元素雜質控制策略，將風險降低到可接受水平，進一步保證了后續制劑企業提供給患者使用的藥品質量。