2例服用阿比特龍后發(fā)生皮下出血不良反應(yīng)的分析與思考

摘要：目的 分析兩例服用阿比特龍后出現(xiàn)的皮下出血不良反應(yīng)，為臨床使用該藥物及改進(jìn)用藥隨訪方式提供參考。方法 我院藥師通過電話回訪的方式，對(duì)服用阿比特龍的患者進(jìn)行用藥隨訪。結(jié)果 發(fā)現(xiàn)兩例服用阿比特龍后發(fā)生皮下出血不良反應(yīng)。這兩例患者除了患有惡性腫瘤，還伴有高血壓、冠心病、糖尿病等基礎(chǔ)疾病；同時(shí)，患者與家屬對(duì)藥物的使用信息及服用方式的知識(shí)掌握不足，不能及時(shí)向藥師反映藥物的服用情況，影響藥師提供藥學(xué)服務(wù)的質(zhì)量。結(jié)論 本文通過討論發(fā)現(xiàn)的不良反應(yīng)過程，明確以全程化藥學(xué)服務(wù)為目標(biāo)，制定更加精細(xì)、可操作的隨訪計(jì)劃，為未來提供多元化藥學(xué)服務(wù)做好鋪墊，更好地保障患者的用藥安全。

關(guān)鍵詞：前列腺癌；藥物不良反應(yīng)；用藥隨訪

前列腺癌是男性常見的泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤，近年來呈現(xiàn)持續(xù)增長(zhǎng)態(tài)勢(shì)，目前成為嚴(yán)重影響我國(guó)男性健康的疾病之一[1]。臨床試驗(yàn)證明，阿比特龍聯(lián)合潑尼松可顯著延長(zhǎng)既往接受多西他賽化療的轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者的總生存期。隨著阿比特龍?jiān)谂R床上使用越來越廣泛，其使用過程中產(chǎn)生的不良反應(yīng)，如低鉀血癥、水鈉潴留等，不僅會(huì)降低患者的生存質(zhì)量，甚至可能無法繼續(xù)使用阿比特龍進(jìn)行治療[2]。為了了解阿比特龍?jiān)谂R床使用的安全性，我院藥師通過電話回訪的方式對(duì)服用阿比特龍的出院去勢(shì)抵抗性前列腺癌（CRPC）患者進(jìn)行用藥隨訪。在隨訪中，發(fā)現(xiàn)兩例皮下出血案例，查閱藥品說明書和文獻(xiàn)資料，暫未發(fā)現(xiàn)有相關(guān)記載。為保障患者的安全，藥師將其作為藥物不良反應(yīng)上報(bào)，后續(xù)跟進(jìn)隨訪。本文對(duì)這兩例不良反應(yīng)病例進(jìn)行分析與思考，期望可以提高臨床藥師對(duì)阿比特龍導(dǎo)致皮下出血的認(rèn)識(shí)，為臨床使用阿比特龍藥物及改進(jìn)用藥隨訪方式提供參考。

1患者的臨床資料

患者1，男性，90歲。于2018年診斷為前列腺惡性腫瘤，開始服用比卡魯胺片50 mg和定期注射戈舍瑞林3.6 mg。2020年7月由于前列腺特異性抗原反彈，改為服用阿比特龍250 mg，醋酸潑尼松片10 mg（2次/d，每次5 mg）。2022年1月醋酸潑尼松片改為地塞米松片1.5 mg（2次/d，每次0.75 mg）。于2022年5月，我院藥師電話隨訪時(shí)訴，服用阿比特龍后手背出現(xiàn)皮下滲血情況。經(jīng)咨詢主診醫(yī)師，建議暫不需做特殊處理，繼續(xù)觀察體征，定期進(jìn)行肝功能和凝血功能檢測(cè)。

患者2，男性，85歲。于2020年診斷為前列腺惡性腫瘤，服用阿比特龍250 mg，醋酸潑尼松片10 mg（2次/d，每次5 mg），定期注射戈舍瑞林3.6 mg。于2022年5月，我院藥師電話隨訪時(shí)訴，服用治療藥物后，手背和手臂均出現(xiàn)皮下滲血情況。經(jīng)咨詢主診醫(yī)師，建議暫不需做特殊處理，繼續(xù)觀察體征，定期進(jìn)行肝功能和凝血功能檢測(cè)。

2討論

2.1 阿比特龍的常見不良反應(yīng)

阿比特龍是一種選擇性細(xì)胞色素P45017A1抑制劑，可以抑制雄激素的合成通路而產(chǎn)生抑制腫瘤生長(zhǎng)的作用[3]。在后續(xù)的研究中發(fā)現(xiàn)，阿比特龍對(duì)于未接受過多西他賽化療的患者同樣具有顯著療效。口服醋酸阿比特龍被人體迅速吸收，并轉(zhuǎn)化為其活性代謝物阿比特龍，在禁食狀態(tài)下達(dá)到最大血漿濃度的中位時(shí)間為2 h。由于醋酸阿比特龍和食物一同服用時(shí)，會(huì)增加阿比特龍的全身暴露量，以至出現(xiàn)臨床相關(guān)癥狀，因此藥物服用至少在飯前1 h，以飯前2 h最好。在穩(wěn)定狀態(tài)下，相對(duì)于單劑量，觀察阿比特龍的蓄積作用，多次1000 mg劑量的暴露量增加了2倍。阿比特龍似乎廣泛分布到外周組織中，并且高度結(jié)合酸性糖蛋白和人血漿白蛋白。阿比特龍的代謝主要發(fā)生在肝臟中，涉及羥基化、氧化和硫酸化，最有可能通過酯酶活性介導(dǎo)，不涉及CYP酶。放射性標(biāo)記的劑量，92%的循環(huán)放射性存在阿比特龍的代謝產(chǎn)物中，88%的放射性在糞便中排出，尿液中排出5%。糞便中的主要成分是22%阿比特龍和55%醋酸阿比特龍。血漿阿比特龍的平均半衰期在mCRPC的患者中為12 h。對(duì)于腎功能不全、終末期腎病或血液透析的患者，醋酸阿比特龍的藥代動(dòng)力學(xué)無影響。低睪酮水平所致的不良反應(yīng)是鹽皮質(zhì)激素毒性，包括高血壓、低鉀血癥和水腫并伴有肝臟功能異常，有時(shí)會(huì)導(dǎo)致暴發(fā)性肝炎和急性肝硬化，這與使用阿比特龍所產(chǎn)生的副作用類似。由于聯(lián)合應(yīng)用類固醇，其他不良反應(yīng)主要是中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂。但這兩種藥物的聯(lián)合使用大大降低了腫瘤負(fù)擔(dān)和死亡率，也為mCRPC患者提供了額外的臨床益處[4]。ADT聯(lián)合促性腺激素釋放激素（GnRH）拮抗劑用于晚期前列腺癌的治療，這些藥物會(huì)降低黃體生成素（LH）和卵泡刺激素（FSH）的水平，從而可將睪酮降低到去勢(shì)水平，與此同時(shí)，也觀察到包括心血管疾病、骨折、代謝功能障礙和認(rèn)知功能受損在內(nèi)的不良事件[5]。阿比特龍?jiān)谂R床最常見的不良反應(yīng)是外周水腫、低鉀血癥、高血壓和尿路感染。部分文獻(xiàn)提出，在使用阿比特龍后出現(xiàn)的不良反應(yīng)大部分不需要臨床干預(yù)，可自行好轉(zhuǎn)[6]。其他重要的不良反應(yīng)包括心臟疾病、肝臟毒性、骨折和過敏性肺泡炎。通常，鹽皮質(zhì)激素不良反應(yīng)經(jīng)處理后可以得到有效控制。

2.2 患者的情況分析

此次兩例患者出現(xiàn)的不良反應(yīng)為皮下出血，原因可能是患者血小板減少、血管壁異常、促凝血系統(tǒng)異常等。藥師查閱患者的檢驗(yàn)記錄發(fā)現(xiàn)，其凝血系統(tǒng)指標(biāo)均正常，但未對(duì)血小板數(shù)量和血管情況進(jìn)行檢查，故具體原因尚未能確定。基于藥品不良反應(yīng)的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，患者均在服用阿比特龍后才出現(xiàn)皮下出血癥狀，且在持續(xù)規(guī)律服藥期間癥狀未減輕或者消失，基本符合不良反應(yīng)出現(xiàn)與用藥時(shí)間的關(guān)聯(lián)性，以及再次使用可疑藥品出現(xiàn)同樣反應(yīng)的要求，同時(shí)由于尚未發(fā)現(xiàn)說明書和有相關(guān)文獻(xiàn)有記載阿比特龍?jiān)斐善は鲁鲅南壤帋煱凑湛梢傻乃幤凡涣挤磻?yīng)進(jìn)行上報(bào)。

在隨訪過程中，藥師發(fā)現(xiàn)這兩位患者年齡較大，除了患有惡性腫瘤，還有不少基礎(chǔ)疾病，如高血壓、冠心病、糖尿病等，同時(shí)也會(huì)服用相應(yīng)的治療藥物。但由于患者及其家屬對(duì)疾病自我管理知識(shí)掌握嚴(yán)重不足，對(duì)藥品也不熟悉，并不能正確告知藥師實(shí)際服用的藥品信息，影響了藥師提供藥學(xué)服務(wù)的質(zhì)量[7]。為此，未來建立更加精細(xì)、有針對(duì)性的隨訪計(jì)劃是提升藥學(xué)服務(wù)質(zhì)量的重點(diǎn)。

2.3 未來用藥隨訪的思考

不同于傳統(tǒng)的藥品調(diào)配工作，藥學(xué)服務(wù)是圍繞提高生活質(zhì)量這一既定目標(biāo)，直接為公眾提供負(fù)責(zé)任、與藥物治療相關(guān)的服務(wù)，強(qiáng)調(diào)對(duì)患者健康的關(guān)注和責(zé)任，主動(dòng)了解患者需求，而不是被動(dòng)地接受患者咨詢[8]。提供更加優(yōu)質(zhì)的藥學(xué)服務(wù)需要有更良好的工具來實(shí)現(xiàn)。結(jié)合我院實(shí)際情況，未來的隨訪計(jì)劃將探索實(shí)施精細(xì)化管理，主要有以下幾個(gè)方面。

（1）藥品的篩選：高警示藥品、不良反應(yīng)多或容易發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)的藥品、服用時(shí)有特殊要求的藥品（如空腹、溫水送服、餐后等），優(yōu)先對(duì)服用患者進(jìn)行隨訪。

（2）服務(wù)對(duì)象的分類：對(duì)患者進(jìn)行分類管理，對(duì)于高風(fēng)險(xiǎn)，如年紀(jì)大、病種復(fù)雜、聯(lián)合使用5種以上藥品的慢病患者是藥師重點(diǎn)服務(wù)對(duì)象，單獨(dú)建檔和制定個(gè)性化的隨訪計(jì)劃，條件允許下安排同一藥師進(jìn)行隨訪。

（3）明確目標(biāo)：提供全程化藥學(xué)服務(wù)，改善患者生活質(zhì)量，重點(diǎn)關(guān)注用藥安全。藥師在每次隨訪前利用信息化系統(tǒng)盡可能搜集患者既往的就醫(yī)信息，如用藥醫(yī)囑、病歷文書、檢驗(yàn)檢查報(bào)告等，全面了解患者治療全過程，有針對(duì)性地詢問可能存在的不良反應(yīng)，同時(shí)了解患者健康需求，運(yùn)用藥學(xué)專業(yè)知識(shí)綜合評(píng)估，提供個(gè)體化的用藥指導(dǎo)[9]。

（4）多元化服務(wù)：除了關(guān)注用藥安全，每次隨訪也能為患者提供更多不同的藥學(xué)服務(wù)，以提高患者的依從性，如用藥指導(dǎo)（服藥注意事項(xiàng)、合并用藥的配伍禁忌、對(duì)特殊給藥裝置或居家監(jiān)測(cè)儀器進(jìn)行操作指導(dǎo)等）、患者教育（藥品常識(shí)科普、健康需求的解答、治療效果及目的等）、藥物治療管理（如藥物重整）、就醫(yī)指導(dǎo)等。

（5）醫(yī)護(hù)藥技的合作：與病人及醫(yī)務(wù)人員討論治療方案及隨訪要點(diǎn)，制定明確的監(jiān)測(cè)計(jì)劃，使之具有系統(tǒng)性、邏輯性，體現(xiàn)病人、醫(yī)生、護(hù)師及藥師之間的一致性。

（6）不斷優(yōu)化：用藥隨訪是一項(xiàng)長(zhǎng)期的藥學(xué)服務(wù)項(xiàng)目，需要不斷改進(jìn)，如進(jìn)行階段性評(píng)估隨訪的效果，對(duì)發(fā)現(xiàn)的問題進(jìn)行討論分析，必要時(shí)調(diào)整隨訪計(jì)劃。

3結(jié)束語

綜上所述，上述兩例病例表明了阿比特龍治療可導(dǎo)致CRPC患者出現(xiàn)皮下出血不良反應(yīng)。而兩例發(fā)生不良反應(yīng)的患者均是在隨訪中發(fā)現(xiàn)，其除了患有惡性腫瘤，還存在著高血壓及冠心病等疾病，需加服阿比特龍以外的其他治療藥物。但患者與家屬對(duì)藥物的使用信息及服用方式的知識(shí)掌握不足，導(dǎo)致不能夠及時(shí)向藥師反映藥物的服用情況，影響藥師提供藥學(xué)服務(wù)的質(zhì)量。對(duì)此，從用藥隨訪的角度思考相應(yīng)的對(duì)策，提出未來的隨訪計(jì)劃要實(shí)施精細(xì)化管理。

參考資料

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[8] 杜鴻，李俊，邱明星.阿比特龍治療去勢(shì)抵抗性前列腺癌安全性分析[J].實(shí)用醫(yī)院臨床雜志， 2019，16（3）：33-35.

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