藥物涂層球囊治療冠狀動脈病變的研究進展

吳志豪 王 思 彭楊威 解俊敏 賈辛未

河北大學附屬醫院心血管內科，河北保定 071000

經皮冠脈介入術是冠心病的主要治療方法。從1977 年德國醫生Grüenzig 等[1]在瑞士做了世界上第一例經皮冠狀動脈腔內成形術（percutaneous transluminal coronary angioplasty，PTCA）開始，發展到現在的藥物洗脫支架（drug-eluting stent，DES），盡管術后并發癥較金屬裸支架明顯減少，但晚期支架內血栓形成[2]、術后長期雙聯抗血小板治療（dual antiplatelet therapy，DAPT）[3]、支架過敏等并發癥仍不容小覷。然而DES在小血管病變（small vessel disease，SVD）、支架內再狹窄（in-stent restenosis，ISR）、分叉病變[4-5]等病變中的應用受到了限制。

DCB“介入無植入”的治療方式，與DES 不同，DCB 表面無任何聚合物基質及金屬網格，能夠避免金屬網格誘發血管壁慢性炎癥反應，減少管壁動脈粥樣硬化形成；其次，無金屬異物殘留，降低了因長期緩慢炎癥刺激引發血管內膜過度增生，降低了ISR 發生率，同時為患者保留了后續治療機會；最后，DCB 非緩釋藥物釋放技術可加速靶病變愈合和內皮化，降低了晚期血栓風險并縮短DAPT 時間[6-7]。目前，DCB 在治療ISR、SVD 領域已經成為首選治療方案[8-10]。本文就DCB 在原位大血管病變（large vessel disease，LVD）、分叉病變等臨床研究進展作一綜述。

1 藥物球囊的作用特點及機制

DCB 是用攜帶有抗增殖藥物的半順應性球囊。目前全球已經上市的DCB 大多以紫杉醇為基礎的藥物涂層，紫杉醇脂溶性良好，抗增殖作用穩定，球囊載藥劑量多為3 μg/mm2，單次擴張僅需30 s，DCB 表層的抗增殖藥物即可快速、均一且足量地滲透入局部血管壁，親脂性的抗增殖藥物可在血管壁發揮長期抑制血管內膜增生及炎癥反應的作用[11]。

2 DCB 在冠狀動脈病變中的應用

2.1 原位LVD

對SVD 的治療目前已經證實，DCB 的應用相比于DES 具有得天獨厚的優勢，然而DCB 對原位LVD的臨床效果尚不明確。Her 等[12]回顧性分析了使用DCB治療De-dovo 病變患者227 例，以2.5 mm 為界，非小血管疾病（nonsmall vessel disease，NSVD）組（＞2.5 mm，n=100）和SVD 組（≤2.5 mm，n=127）。結果顯示，主要終點術后6 個月的晚期管腔丟失（late lumen loss，LLL）[NSVD（0.03±0.22）mm vs.SVD（0.06±0.25）mm，P=0.384]相似。次要終點中位隨訪3.4 年兩組靶血管失敗率（target vessel failure，TVF）（NSVD 7.0%vs.SVD 7.9%，P=0.596），在多變量分析中，任意一組DCB 治療后夾層的出現均與LLL 或TVF 無關。研究結果表明，DCB 治療冠狀動脈De-dovo 病變的有效性和安全性，就LLL 和TVF 而言，與血管直徑大小無關。

Yu 等[13]連續篩了288 例血管直徑為2.25～4.00 mm的患者，觀察DCB 與新一代DES 治療冠狀動脈De-dovo病變比較的非劣療效；預擴張病變后，將符合入組標準的170 例患者隨機分為DCB 治療組（85 例）和DES治療組（85 例）。9 個月LLL 療效與新一代DES 治療達到非劣效終點[95%CI（-0.40～0.04），P=0.019]、術后12 個月DCB 組和DES 組的累積主要不良心臟事件（major adverse cardiac events，MACEs）發生率（2.44%vs.6.33%，P=0.226）相似。結果表明，“DCB only”治療De-dovo 病變的策略在9 個月LLL 方面不劣于新一代DES，DCB 組術后即刻夾層（21 例）均為“可治療性夾層”，9 個月隨訪造影時均已愈合。

綜上研究表明，對于LVD 病變，充分預處理前提下，單純應用DCB 治療是安全有效的，且血栓形成風險也更低[14]。出于對夾層及血管彈性回縮的擔心，目前暫無專家共識及指南明確推薦，需進一步臨床試驗研究證實。

2.2 分叉病變

分叉病變被認為是支架治療失敗的高危因素[15]，一直以來都是冠脈介入治療中的熱點和難點，介入治療后易引起斑塊移位、分支血管開口彈性回縮甚至閉塞等，具有更高的再狹窄及遠期MACEs 發生率[16]。既往研究證實，主支DES+邊支DCB 策略是安全有效的[17-18]。然而分叉病變單純“DCB-only”治療的效果是否可行，目前尚不明確。

Kitani 等[19]研究回顧性分析了129 例冠狀動脈內定向旋切術（directional coronary atherectomy，DCA）聯合DCB 治療的分叉病變，104 個病灶病位于左主干分叉周圍。主支血管實施“DCB-only”治療策略，術中未發現側支損害。隨訪12 個月，主要終點TVF 發生率為10.9%，2 例患者行靶血管重建（target revascularization，TVR）；次要終點再狹窄和靶病變血管重建（target lesions revascularization，TLR）發生率分別為2.3%、3.1%，1 例患者發生非靶血管相關性心肌梗死。研究結果表明，對斑塊進行充分預處理的前提下，通過對主支血管斑塊行旋切術，減少因斑塊移位導致的邊支閉塞，確保DCB 的輸送性和藥物釋放的充分性，單純“DCBonly”治療策略是安全有效的，且對分支血管損傷最小，這可能是分叉病變最佳的非支架介入治療策略。

目前，我國專家共識[10]及最新的歐洲心臟病學會指南[11]均推薦主支DES+邊支DCB 策略是治療分叉病變的優選方案，然而對于主支DES 和邊支DCB 先后問題，目前尚無定論。基于上述小樣本研究結果，“DCB-only”治療分叉病變的策略成為了可能，其術后再狹窄及再次血運重建發生均較低，即使發生再次血運重建，手術方式相對簡單，同時還能縮短術后DAPT時間。但“DCB-only”治療策略能否實施不僅取決于分叉病變類型及預處理后的結果，還與主支及邊支血管本身病變的復雜性有關，真正符合上述理想型的“DCBonly”治療策略病例有限，在實際臨床限制了其應用，仍有待多中心、大樣本、隨機臨床研究進一步證實。

2.3 急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）

對于AMI 患者，支架植入術已被證明可降低重復血運重建的發生率[20]。然而，支架植入后會增加血栓栓塞及ISR 的發生率，以及術后長期的ISR[21-22]。因此，DCB 治療AMI策略可減少支架相關的并發癥，同時還可縮短DAPT 時間，DCB 治療策略可能是一種不錯的選擇。

PAPPA 研究是第一個觀察單純DCB 策略在急診經皮冠脈介入中安全性和有效性的前瞻性臨床試驗[23]。研究納入100 例ST 段抬高型心肌梗死患者，使用半順應性球囊充分預擴張前對所有病變均進行血栓抽吸，最終單純DCB 治療患者59 例，41 例患者植入支架。臨床隨訪1 年，有5 例患者發生MACEs，其中心源性死亡2 例，TVR 3 例。PAPPA 研究結果表明，通過減少靶血管壞死中心的血栓及充分預擴張的前提下，單純DCB 策略對特定的STEMI 患者安全、有效。然而，它的主要局限性包括其為觀察性、單臂和單中心研究，同時缺乏長期隨訪。

REVELATION 是研究評估比較DCB 與DES 在STEMI 初次經皮冠脈介入中的療效和安全性[24]，研究共納入120 例患者，充分預擴張后殘余狹窄＜50%的患者，隨機分為DCB 組和DES 組，比較兩組9 個月的血流儲備分數（fractional flow reserve，FFR），DCB組（n=35）的平均FFR 值為0.92±0.05，DES 組（n=38）為0.91±0.06（P=0.27），在STEMI 的情況下，就9 個月評估的FFR 而言，DCB 策略不劣于DES，這似乎是一種安全可行的策略。為進一步評估DCB 治療策略長期療效，對REVELATION 研究中的109 例患者（91%）進行了為期2 年的臨床隨訪[25]。結果表明，DCB組的3 例患者（5.4%）和DES 組的1 例患者（1.9%）發生了MACEs[HR=2.86，95%CI（0.30～27.53）；P=0.34]。在9 個月和2 年之間，僅DCB 組1 例患者發生了TLR。綜上研究結果再次表明，對選定特定的STEMI 患者，充分預擴張后，單純DCB 治療策略，不管是評估9 個月的FFR，還是2 年MACEs 的發生率比較，DCB 治療STEMI 策略是安全有效的，且不劣于DES 組。

綜上研究表明，對于STEMI，尤其是對不能長期口服DAPT、腫瘤、支架金屬過敏等患者，血栓負荷或經過血栓抽吸后通過造影或腔內影像學證實負荷不高時，DCB 作為DES 的替代治療方式是可取的。鑒于DCB 無金屬網格及聚合物基質殘留，可減少炎癥反應，縮短內皮愈合時間，減少血栓形成風險，與DES比較，在治療急性心肌梗死方面具有一定的理論優勢，建議后續應進一步開展臨床隨機對照研究或多中心研究來加以證實。

2.4 慢性完全閉塞（chronic total occlusion，CTO）

CTO 病變仍是介入心臟病學專家面臨的最大挑戰之一，盡管在過去幾年中手術成功率和長期結果有所改善，但術后ISR 和血栓栓塞的高風險仍然是一個主要問題。Koln 等[26]對34 例CTO 患者實施了“DCBonly”策略治療，血管再通滿意率為79.4%（n=27），平均隨訪（8.62±9.33）個月，CCS 心絞痛分級明顯改善（P ＜0.001），平均管腔增加（0.11±0.49）mm，MACEs發生率為17.6%，擴張滿意的亞組MACEs 發生率為7.4%，均為TLR，無死亡及心肌梗死。研究結果表明，單純使用DCB 治療CTO 具有可行性及良好的安全性。目前，考慮到CTO 病變的復雜性，DES 治療仍是首選，但術后成功率低、并發癥發生率高[27]。而DCB在治療CTO 方面具有一定的優勢，如無需通過多聚物即可將高濃度的紫杉醇藥物快速均勻地輸送至血管內皮，且治療后不殘留金屬支架，可減少靶病變血管延遲愈合及新生冠狀動脈狹窄的發生，避免了支架延遲覆蓋的現象。因此，可以預見在應用切割球囊、旋磨技術和準分子技術等充分預擴張后，采用DCB 治療CTO 有望成為一種更佳的選擇，但仍需要大量的臨床試驗來證明其安全性和有效性。

2.5 鈣化病變

鈣化病變由于器械通過困難和術后即刻支架膨脹不良增加了早期風險，ISR 風險仍然高于其他病變，大大影響了術后效果。研究顯示[28]，冠狀動脈旋磨術（rotational atherectomy，RA）聯合切割球囊（cutting balloon，CB）預處理鈣化病變可以增加即刻管腔獲得，降低遠期ISR 發生率。Iwasaki 等[29]的研究共納入165 例非小血管鈣化病變患者，排除普通球囊成形術8 例，最終RA+DES 組88 例，RA+DCB 組69 例。主要終點是出院后1 年的MACEs（心臟性死亡、非心源性死亡、靶血管相關心肌梗死、TLR 和大出血）。RA+DES 組和RA+DCB 組1 年的MACEs 發生率分別為8%和11%（P=0.30），心臟性死亡、非心源性死亡、靶血管相關性心肌梗死、TLR 和大出血發生率差異無統計學意義（P ＞0.05）。結果表明，DCB 和DES 的效果相當。對于非小血管鈣化病變，通過使用RA 預處理減少鈣化斑塊后，一方面有助于獲得術后即刻管腔，利于DCB通過，減少DCB 損傷和動脈夾層的發生，增加DCB 與血管壁接觸面積，提高DCB 的治療效果；另一方面，DCB 組術后可縮短DAPT 時間，血栓栓塞和血管再狹窄發生率可明顯減低，無疑DCB 有望成為治療鈣化病變的一種潛在的新策略。

3 小結

DCB 作為一種新型冠脈介入治療方式，其手術操作相對簡單、術后DAPT 短（僅1～3 個月）、出血風險低等優點，在ISR 和SVD（尤其＜2.25 mm）方面，國內專家共識及國外指南均推薦作為DES 的替代療法。但是，DCB 也不是萬能的，DCB 有其自身的短板，如現階段尚無法克服的管壁彈性回縮、重度冠狀動脈夾層、急性血管閉塞及預處理效果不滿意等問題，使得DCB 在LVD、CTO、鈣化病變等病變的臨床應用受到一定的限制。雖然目前認為可通過充分預處理的操作來降低DCB 短板的限制從而取得更佳的治療效果，但仍不是最佳方案。劉俊呈等[30]學者也提出需要進一步改進優化DCB 的設計以減輕彈性回縮或更新涂層藥物等，從根本上補齊短板，但這也將是DCB 策略的一項高難度挑戰。目前針對DCB 的研究大多數是小樣本的臨床研究，仍缺乏大規模隨機對照研究來對DCB 治療提供強力證據。但可以預見的是，隨著科學技術的不斷進步，預處理結果會更加滿意，更多的隨機臨床試驗的開展，DCB 終將在冠心病介入治療領域中占有重要的一席之地。