和肽素在不同疾病中的臨床應用進展

毛 杰， 盧晴晴， 李 萍， 石盛潔， 李 菁， 鄧長娟， 譚超超， 謝小兵

（1.湖南中醫(yī)藥大學，湖南 長沙 410208；2.湖南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院醫(yī)學檢驗與病理中心，湖南 長沙 410007；3.湖南省人民醫(yī)院檢驗科，湖南 長沙 430005）

和肽素是一種由39個氨基酸組成的糖基化多肽，是精氨酸血管升壓素（arginine vasopressin，AVP）前體分子的C末端肽。AVP前體分子是由164個氨基酸組成的多肽，分為4個部分：（1）信號N端肽（氨基酸1～19）；（2）AVP（氨基酸20～28）；（3）神經(jīng)垂體素運載蛋白Ⅱ（氨基酸32～124）；（4）和肽素（氨基酸126～164）[1]。和肽素、AVP和神經(jīng)垂體素運載蛋白Ⅱ分泌前被共同儲存在神經(jīng)垂體囊泡中，AVP[2]主要由下丘腦視上核和室旁核合成，儲存在腦垂體后葉，屬于臨床常用的抗利尿激素之一，可有效促進血管收縮，具有較顯著的抗利尿作用。AVP主要是通過直接刺激平滑肌V1受體而發(fā)揮作用，主要功能為調節(jié)機體的滲透壓，保持心血管系統(tǒng)穩(wěn)定，維持血流動力學以及內環(huán)境穩(wěn)定等[3-6]。當遇到刺激（血漿晶體滲透壓升高、血容量減少、血壓降低及血管緊張素Ⅱ升高）時，AVP與和肽素等摩爾釋放入血[7]，但AVP半衰期短（5～20 min）且不穩(wěn)定，和肽素半衰期為14 d左右，穩(wěn)定且易于檢測，能更好地反映神經(jīng)源性壓力水平[8]。和肽素可作為心血管急重癥患者的重要標志物，用于輔助診斷及評估疾病嚴重程度，因此臨床上多用和肽素代替AVP，對患者的病情、診斷和預后進行評價，其敏感性較高，在心血管疾病、肝腎疾病、呼吸系統(tǒng)疾病和腦卒中等疾病的早期、急性期、加重期和預后等方面有較好的臨床價值。本文對和肽素在相關疾病中的應用作一綜述。

1 和肽素與不同疾病的關系

1.1 和肽素與心血管疾病的關系

盡管目前針對心肌梗死、心肌缺血、急性冠狀動脈綜合征和一些癥狀不明的胸痛患者的檢查項目，如心電圖、心肌肌鈣蛋白I（cardiac troponin I，cTnI）、心肌酶譜、肌紅蛋白的準確性較高，但其窗口期靠后，在發(fā)病后不能立即檢測到各項目水平的升高。而和肽素雖是心肌損傷的非特異標志物，但其對即時的神經(jīng)壓力觸發(fā)反應較快，可在損傷發(fā)生的幾小時內上升并迅速下降，這種快速釋放的方式或能覆蓋肌鈣蛋白的“盲期”[9]，有助于心血管疾病早期的診斷和評估。另外，肌紅蛋白雖在心肌損傷后出現(xiàn)較早，但其高峰時間僅為6～9 h，并且廣泛存在于骨骼肌、心肌和平滑肌中，因而特異性較差。SHIN等[9]對肌鈣蛋白與和肽素聯(lián)合檢測診斷非ST段抬高性心肌梗死準確性的Meta分析（共計14項研究的7 998例患者）結果顯示，單獨檢測cTnI的診斷敏感性、陰性預測值、特異性和準確性分別為81%、96%、88%和91%，cTnI與和肽素聯(lián)合檢測可顯著提高診斷敏感性（92%）和陰性預測值（98%），但特異性（57%）和準確性（85%）均降低。JEONG等[10]的研究結果顯示，和肽素在急性胸痛發(fā)作2 h內診斷出急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）的效能優(yōu)于cTnI，AMI患者血漿和肽素水平明顯高于不穩(wěn)定型心絞痛（unstable angina，UA）患者（P=0.022），和肽素鑒別診斷AMI和UA的敏感性和特異性均為100%，在急性胸痛發(fā)作3 h內的鑒別診斷效能優(yōu)于cTnI。MORAWIEC等[11]的研究結果顯示，和肽素、高敏cTnI、改良HEART評分（modified HEART score，mHS）聯(lián)合檢測對胸痛患者風險分層的敏感性和陰性預測值均為100%，提示和肽素、cTnI與mHS聯(lián)合應用對胸痛患者短期風險分層有很好的敏感性和陰性預測值。

1.2 和肽素與肝臟疾病的關系

血漿和肽素在輔助診斷肝臟疾病時具有重要的參考價值。KERBERT等[12]的研究結果顯示，急性發(fā)作期慢性肝衰竭患者血漿和肽素水平明顯高于非急性發(fā)作慢性肝衰竭患者（P＜0.001）；在28 d的隨訪期內，基線血漿和肽素水平可作為獨立的死亡預測因子，預測慢性肝衰竭患者急性發(fā)作的嚴重程度。BARCHETTA等[13]的研究結果表明，血漿和肽素水平升高可以確定肥胖患者中非酒精性脂肪肝（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）的存在和嚴重程度，NAFLD患者血漿和肽素水平明顯高于單純肥胖者（無脂肪肝）和健康對照者（P值分別為0.004、0.01），肝臟活檢結果顯示血漿和肽素水平與肝臟血管的脂肪變性程度呈正相關（r=0.35，P=0.01），或可用于預測肝臟細胞脂肪變性的發(fā)生、發(fā)展。AVP可通過刺激腎上腺髓質嗜鉻細胞來誘導腎上腺素分泌，并通過肝臟組織中的血管升壓素1a受體刺激肝糖原分解和糖異生，從而引發(fā)代謝紊亂，造成脂肪堆積[14]。肝臟脂肪變性作為代謝綜合征（metabolic syndrome，MS）的臨床特征，與血管升壓素/血管升壓素1a受體系統(tǒng)損傷相關。對和肽素的研究可為NAFLD和脂肪性肝炎發(fā)生的可能機制研究提供新的思路。

1.3 和肽素與腎臟疾病的關系

KIM等[15]的研究結果顯示，伴有左心室功能障礙的血液透析患者和肽素水平明顯高于左心室功能正常的血液透析患者（P=0.001），受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線分析結果顯示，血漿和肽素診斷血液透析患者左心室功能不全的曲線下面積（area under curve，AUC）為0.737，最佳臨界值為125.48 pg/mL，敏感性為70%，特異性為80%，陽性預測值為90%，陰性預測值為60%。血液透析過程中AVP的降低與滲透壓降低有關，高滲鹽水注射會刺激AVP釋放，預防透析導致的低血壓。AFSAR[16]的研究結果顯示，血漿和肽素水平升高與慢性腎臟病和高血壓的嚴重不良后果相關，雖然還不清楚和肽素、蛋白尿和腎小球濾過率之間相互關系的確切機制，但研究者提出了2種機制假設：（1）和肽素由腎臟排泄清除，因此其水平會隨著腎功能的下降而升高；（2）在腎功能較低的患者中，AVP系統(tǒng)會因尿液濃縮能力受損而被激活，釋放出更多的AVP以維持水的平衡。另外，和肽素在腎小球濾過率降低之前就會升高。EL BOUSTANY等[17]的研究結果顯示，血漿和肽素水平升高導致慢性腎臟病3期的發(fā)生風險增高了49%，而發(fā)生腎功能下降的風險增高了64%，提示高水平和肽素與慢性腎臟病的發(fā)生、發(fā)展有關，減少AVP的分泌對正常人群的腎臟健康有潛在的有益影響。李津健[7]的研究結果顯示，在隨訪的580例患者腎小球濾過率和腎功能下降的同時，和肽素均處于高水平狀態(tài)，Logistic回歸分析結果顯示和肽素與腎功能快速下降有關。GANSEVOORT等[18]的研究結果顯示，作為AVP的替代物，和肽素與腎臟疾病的嚴重程度和病情進展有關。

1.4 和肽素水平與健康成年人動態(tài)血壓特征的關系

SCHOEN等[19]的研究結果顯示，血漿和肽素水平與不同性別健康成年人的血壓變異性增加有關，在進行多變量調整后，他們發(fā)現(xiàn)男性夜間血壓值的升高與和肽素水平有關，收縮壓和舒張壓的升高幅度分別為0.25 kPa（1.9 mmHg）和0.19 kPa（1.4 mmHg）。這也證實了先前男性和肽素水平高于女性的研究結果[20-22]。一項針對1 291例有亞臨床睡眠呼吸暫停癥狀的參與者的研究結果顯示，和肽素水平與睡眠呼吸暫停明顯相關，夜間血壓升高者和肽素水平升高可能是由于亞臨床睡眠呼吸暫停所致[19]，其機制可能為：睡眠呼吸暫停患者的腦血管緊張素通過下丘腦激活AVP系統(tǒng)，增強交感神經(jīng)活性，導致夜間血壓升高。和肽素可從神經(jīng)垂體中釋放，其水平反映了AVP系統(tǒng)的活性，因此或可作為亞臨床睡眠呼吸暫停綜合征患者夜間高血壓發(fā)生的監(jiān)測指標之一。

1.5 和肽素與神經(jīng)系統(tǒng)疾病的關系

神經(jīng)系統(tǒng)的常見急重癥主要包括缺血性腦卒中、急性腦出血及癲癇持續(xù)狀態(tài)等。CHOI等[22]發(fā)現(xiàn)，腦卒中時患者處于應激狀態(tài)，激活了神經(jīng)內分泌系統(tǒng)，導致AVP等激素的水平顯著升高，他們對13個研究隊列的2 746例患者進行了分析，血漿和肽素水平升高與腦卒中不良結局和死亡率升高顯著相關[所有類型的腦卒中、出血性腦卒中和缺血性腦卒中的比值比（odds ratio，OR）值分別為1.84、1.36、2.55，95%可信區(qū)間分別為1.48～2.29、1.13～1.64、1.97～3.31，I2值分別為82%、77%、0%]；此外，他們對年齡、性別和腦卒中嚴重程度等重要預后影響因素進行調整后發(fā)現(xiàn)，和肽素與腦卒中后預后不良顯著相關；在不考慮腦卒中亞型的情況下，較高的和肽素水平可能是影響腦卒中患者死亡和不良預后的獨立預后因素。陳加平等[23]的研究結果顯示，急性腦梗死患者血漿和肽素水平顯著升高，與急性腦梗死患者的病情和近期預后顯著相關。

1.6 和肽素與呼吸系統(tǒng)疾病的關系

老年慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）患者自身呼吸道防御功能及免疫功能均會出現(xiàn)不同程度的下降，導致呼吸道黏膜分泌功能亢進，氣道阻力增強，纖毛運動減弱，從而增加了肺部感染的風險。當機體發(fā)生感染、酸中毒、低氧血癥等情況時，和肽素會被大量釋放入血。因此，和肽素可用于評價機體應激反應。許安春等[24]的研究結果顯示，COPD伴呼吸衰竭患者血清和肽素水平明顯升高，其機制可能為：當感染等因素導致COPD患者出現(xiàn)呼吸衰竭后，機體低氧、高二氧化碳等狀態(tài)促使AVP系統(tǒng)參與機體的應激反應，刺激AVP的生成及和肽素的分泌。胡詩禮等[25]的研究結果也顯示，老年COPD伴肺部感染患者血清和肽素水平升高，且死亡患者的血清和肽素水平明顯高于存活患者，高水平的和肽素可激活網(wǎng)織蛋白系統(tǒng)，使AVP發(fā)揮生物學效應，進一步啟動并放大原有的炎癥信號，誘發(fā)炎癥級聯(lián)反應，加重肺部感染程度；死亡患者的肺部感染程度和肺功能損傷更嚴重，因此血清和肽素水平更高。

2 小結

和肽素作為AVP的同源替代物，雖然特異性較低，且無器官特異性，但對急性心肌梗死、卒中、慢性腎臟病等有較好的陽性預測價值，敏感性較高。和肽素在大部分疾病的早期或急性期會明顯升高，對疾病預后評估也有一定的價值。因此，和肽素可作為一種敏感性較高的標志物，用于疾病早期的篩查。關于和肽素本身的生理學特點及其在臨床相關領域更深層次的應用尚需進一步研究。