甲狀腺激素水平與冠心病長期預后的相關性

張志華，韋 偉，周本軍，連曉清，李雪琦，王騰蛟，徐崇利

(南京醫科大學附屬江寧醫院心血管內科，江蘇 南京 211199)

心血管疾病(CVD)已經成為目前人類發展過程中最常見的死亡原因之一。心臟病每年造成美國近70萬人死亡[1]，目前大多數的心臟病危險因素已經明確[2]，因此，人們將更多的注意力集中在臨床一些生物醫學標志物上面，用以協助預測高風險的臨床心臟事件的發生[3]。既往研究[4-5]表明，甲狀腺激素水平與冠心病的發生及發展關系密切，甲狀腺功能減退可以導致冠心病發病率升高。亞臨床甲狀腺功能減退也與動脈粥樣硬化、心肌梗死等心血管疾病密切相關[6-10]。臨床上還有一種甲狀腺功能異常狀態是“低T3綜合征”，主要以血清游離T3降低而促甲狀腺激素(TSH)和游離T4保持正常為特征。一些臨床研究發現，低T3狀態會增加急性心肌梗死患者的死亡率，是心臟性死亡的一個強預測因子[11]。這些關于甲狀腺功能異常與冠心病預后的研究，隨訪時間普遍較短，大多集中于1～2年，隨訪達5年以上的研究較少。本研究以就診于南京醫科大學附屬江寧醫院經冠脈造影確診的500例冠心病患者為研究對象，回顧性分析其冠脈病變的嚴重程度與甲狀腺功能之間的關系，探討甲狀腺功能與冠心病長期預后的相關性。

1 資料與方法

1.1一般資料：收集2014 年12月～2016 年10 月在南京醫科大學附屬江寧醫院經冠狀動脈造影(CAG)檢查明確診斷冠心病的500例住院患者資料，根據其冠心病的診斷標準及甲狀腺功能狀態進行分組。本次研究經過本院醫學倫理委員會同意。排除標準：①肥厚性心肌病；②風濕性瓣膜病；③先天性心臟病；④肺源性心臟病；⑤各類心包疾病；⑥主動脈夾層；⑦白血病、淋巴瘤、再生障礙性貧血等嚴重血液病；⑧自身免疫性疾病；⑨惡性腫瘤；⑩激素替代療法；正在參加其他干預性研究項目；妊娠；正在服用胺碘酮治療。冠脈造影的方法和冠心病診斷標準：使用飛利浦綜合型數字化心血管造影系統進行CAG，采用Judkins 法經橈動脈或股動脈進行選擇性數字減影血管造影，根據造影結果，經至少兩位心臟科介入專家和CAD通過肉眼評估診斷為：至少1支主血管或主要分支血管狹窄≥50%。冠脈病變程度可使用Gensini評分[12]方法進行劃分，Gensini 積分<50 分為輕度病變，Gensini 積分50～100 分為中度病變，Gensini積分>100 分為重度病變。

1.2方法：甲狀腺功能測定：入選的患者均于入院后清晨空腹和行CAG前測定血清TSH、fT3和fT4濃度。應用羅氏公司Cobas E602全自動電化學發光分析儀測定。本實驗室的正常參考數值為：fT3：2.00～4.40 pg/ml，fT4：0.93～1.70 ng/dl，TSH：0.27～4.20 IU/ml，根據參考數值，將測得的甲功數據分為4組：正常組；甲狀腺功能減退組；甲狀腺功能亢進組；低T3綜合征組。

數據收集：每位患者都有一個病例檔案，包括相關的基線資料，如年齡、性別、吸煙、飲酒、血壓、心率、高血壓、糖尿病、是否為急性心肌梗死，包括急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)和非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)輔助檢查：①心臟超聲：左心室射血分數(LVEF)；左心房內徑(LAd)；左心室舒張末內徑(LVDd)；②實驗室檢查：血清肌酐(Scr)；血清TSH、fT3和fT4；血脂：低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、三酰甘油(TG)、載脂蛋白B(ApoB)、載脂蛋白A1(ApoA1)。

隨訪和研究終點：所有患者隨訪截至于2020年9月20日，通過門診、電話、查閱住院病歷和家庭咨詢4種方式獲得以下信息：一級終點：全因死亡率；二級終點：因非致命性心肌梗死，再次血運重建和心力衰竭的復合終點事件。

2 結果

2.1臨床特征：在納入的500例明確診斷冠心病患者中，37例缺失甲功數據，按照甲狀腺正常參考數值進行分組，正常組325例，甲減組114例、甲亢組12例和低T3綜合征組12例。其中，甲減組包括亞臨床甲減，臨床甲減和低T4；甲亢組包括亞臨床甲亢，臨床甲亢和高T4。其中，男性283例(61.12%)，急性心肌梗死80例(17.28%)，LVEF30%～83%，平均LVEF(64.55±6.64)%，年齡38～89歲，平均年齡(63.99±9.68)歲。隨訪截至2020年9月20日，完全失訪18例，故實際納入445例，其中死亡18例(4.0%)，發生復合終點事件11例(2.5%)。通過基線特征分析，發現年齡、男性、吸煙、糖尿病和急性心肌梗死、LAd，LVDd，LDL，ApoB等9個變量，差異有統計學意義(P<0.05)，其中在低T3綜合征組，男性、吸煙、糖尿病和急性心肌梗死等變量占比更高，分別為75.0%、41.7%、66.7%、75.0%，LAd和LVDd更大；而其余變量差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 冠心病患者的基線資料[n(%)]

2.2甲狀腺功能與冠脈病變程度的相關性：不同組間的甲功狀態與冠脈病變的嚴重程度差異有統計學意義(P<0.001)。Gensini評分為輕度的患者在正常組，甲減組和甲亢組占比均最高，而低T3綜合征組則在評分為中度的患者中比例最高(75.0%)。見表2。

表2 甲狀腺功能與冠脈病變程度的相關性[n(%)]

2.3不同的甲功狀態對冠心病患者預后的影響：納入500例患者，刪除甲功缺失者37例，至2020年9月20日隨訪結束，共完全失訪18例(3.9%)，實際納入445例。其中死亡18例(4.0%)，發生復合終點事件11例(2.5%)，在不同甲狀腺功能組間比較上，差異無統計學意義(P=0.409)，但低T3綜合征組隨著隨訪時間延長，生存率存在下降的趨勢，目前并無醫學統計上的差異。

2.4影響冠心病患者全因死亡的預測因素：在單因素回歸分析的候選變量中，年齡對冠心病的一級終點全因死亡差異有統計學意義[P=0.000 1，CI=1.188(1.111～1.271)]。其他對冠心病的全因死亡均無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 影響冠心病全因死亡的危險因素

3 討論

甲狀腺激素在心血管穩態中起著非常重要的作用[14]。鑒于心血管疾病是目前世界范圍內常見的疾病之一，每年都有很高的發病率，死亡率和再住院率。因此，對甲狀腺激素進行充分的研究分析對心血管系統是非常必要的。幾乎所有的器官都存在甲狀腺受體，都在某種程度上受甲狀腺軸的調節支配[15]。同樣甲狀腺激素受體也存在于心肌和血管內皮中，因此，循環系統中，甲狀腺激素發生改變也會調節末端器官活動。近幾年，一些生物標志物如C-反應蛋白及同型半胱氨酸，在冠心病的危險分層上已經起到了很重要的作用[16]。

本研究具有以下特點：①所選患者均來自中國，包括所有NYHA分級和年齡的經冠脈造影確診的冠心病患者，同時也包括急性心肌梗死的患者，它代表了部分地區的“真實世界”研究；②納入了10多個風險變量；③所有變量均為無創性的變量，在臨床實踐中易于獲取數據。

研究顯示，男性、吸煙、糖尿病和急性心肌梗死等4個分類變量在不同甲狀腺功能組間均存在統計學差異；同時LAd、LVDd、LDL-C、ApoB等4個連續性變量，差異有統計學意義(P<0.05)，而其余變量則在各組間均差異無統計學意義(P>0.05)。其中在低T3綜合征組，相關變量占比更大、更高。

排除那些正在服用甲狀腺激素制劑的患者，亞臨床甲減為91例(19.6%)，臨床甲減13例(2.8%)，中樞性甲減即低T4為10例(2.2%)；亞臨床甲亢為1例，臨床甲狀腺功能亢進癥為4例(1.5%)，高T4為7例，這些患病率的差異反映了甲狀腺疾病在本研究參與者的健康狀況。研究顯示房顫在不同甲狀腺功能狀態下的冠心病患者中，它的發生率并無顯著差異。然而，急性心肌梗死卻在各組間的發生率有顯著差異，尤其以低T3綜合征發生率最高(75%)，這與既往的一些研究結果是一致的[17，18]。從血脂水平上來看，各組間在LDL-C和ApoB等變量上均存在組間差異，可以看到甲狀腺功能亢進組在這兩個指標水平上是最低的，而甲狀腺功能減退組則是相對較高，這與以往的研究發現也是一致的[19]。既往的一些研究表明甲狀腺功能減退可以增加TC和LDL-C的水平[20]，同時可以加速動脈粥樣硬化的發生及冠心病的進展[21-22]。可能存在的機制是甲狀腺激素能加速機體基礎代謝，加快血脂的代謝[19]。Bakker等[19]研究表明，甲狀腺激素在mRNA水平上調節特異性受體，清除血漿中LDL-C，LDL-C受體基因的啟動子包含有甲狀腺激素應答元件，后者促使游離T3增強LDL-C受體的表達，進而增加LDL-C的清除。本研究理論上的結果是一致的。

通過對冠心病的預測因素進行多因素COX回歸分析，發現血脂水平對冠心病的預后表現出保護性因素，雖然無統計學意義。考慮與冠心病患者長期服用他汀類降脂藥物有關，同時他汀具有抗氧化，保護血管內皮等作用。所以，即使入院時血脂水平較高，但經過藥物治療后對冠心病的長期預后無顯著影響。

本研究對入選的患者進行了為期5年的隨訪，結果發現各組間在累計生存率方面并無明顯差異。但在低T3綜合征組表現出了生存率降低的趨勢。研究隨訪時間相對較長，在全因死亡率的判定上無異議，它不同于心臟性死亡及復合事件的判斷上，存在一定患者及醫師理解上的偏差。研究是單中心的，病例數比較少，但隨訪時間相比之前的研究略長一些。由于隨訪很大一部分來源于電話訪視，故二級終點復合事件的發生上，存在一定的患者主觀膩斷，實際發生情況有可能與訪視得出的結果存在很大出入，故未再對其進行進一步的多因素COX回歸分析。

綜上所述，甲狀腺的不同功能狀態與冠心病的嚴重程度有統計學差異，其中，低T3綜合征與冠脈的中重度病變呈負相關。年齡是預測冠心病全因死亡的獨立預測因子，而甲功對冠心病的長期預后無獨立預測作用。