螺內(nèi)酯治療原發(fā)性醛固酮增多癥高血壓的循證評(píng)價(jià)

李海志，李 特，屈銘鴻，付林杰，徐文秀

(云南省阜外心血管病醫(yī)院/昆明醫(yī)科大學(xué)附屬心血管病醫(yī)院 藥劑科，云南 昆明 650102)

原發(fā)性醛固酮增多癥(Primary aldosterone，PA)又稱原醛癥、Conn綜合征，是由于腎上腺皮質(zhì)球狀帶分泌過量的醛固酮而導(dǎo)致腎素-血管緊張素系統(tǒng)受到抑制，臨床上以高血壓、低血鉀、高醛固酮血癥和低腎素血癥為主要表現(xiàn)的臨床綜合征。PA的患病率占高血壓患者的20%，并且隨著高血壓水平的增加而增長，在頑固性高血壓中占據(jù)比例較高。目前國內(nèi)外對(duì)于評(píng)價(jià)螺內(nèi)酯治療PA缺乏循證方面的療效，鑒此，本研究通過收集國內(nèi)外臨床用螺內(nèi)酯治療PA的相關(guān)文獻(xiàn)資料進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，旨在為臨床治療PA提供用藥參考，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型

文獻(xiàn)來源：建庫至2022年1月1日已公開發(fā)表的、研究使用螺內(nèi)酯治療原發(fā)性醛固酮增多癥的文獻(xiàn)，語言限制為英文或中文。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)文獻(xiàn)內(nèi)容以治療藥物中含螺內(nèi)酯為觀察組并以其他非螺內(nèi)酯藥物治療為對(duì)照組；(2)RCT前后對(duì)照研究；(3)有明確的有效性指標(biāo)，包括收縮壓、舒張壓、血鉀臨床療效數(shù)據(jù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)未包含本研究明確的有效性指標(biāo)；(2)綜述或動(dòng)物研究實(shí)驗(yàn)；(3)樣本量太小的文獻(xiàn)(小于5)。

1.1.2 研究對(duì)象

確診為PA的患者為研究對(duì)象。

1.1.3 干預(yù)措施

觀察組PA患者給予螺內(nèi)酯為主要藥物或參與治療；對(duì)照組PA患者給予非螺內(nèi)酯藥物治療。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo)

試驗(yàn)組與對(duì)照組在收縮壓、舒張壓、血鉀方面的差異性。

1.2 方法

1.2.1 文獻(xiàn)檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索Medline、CBM、Embase、Pubmed、Cochrane library、萬方數(shù)據(jù)庫、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(China National Knowledge Infrastructure，CNKI)、中國科技期刊數(shù)據(jù)庫(Whip database，VIP)，檢索時(shí)間從建庫至2022年1月1日，中文檢索詞為“螺內(nèi)酯”“原發(fā)性醛固酮增多癥高血壓”“臨床療效”；英文檢索詞為：(spirolactone OR aldactone ORantisterone)AND(Primary aldosteronism hypertension OR PA)AND(therapeutic effect OR efficacy OR therapeutic effect OR clinical efficacy OR Clinical curative effect)。

1.2.2 納入文獻(xiàn)的篩選、與方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具，對(duì)納入的文獻(xiàn)的方法進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，并由兩名研究者仔細(xì)核對(duì)。

1.2.3 資料提取

自行設(shè)計(jì)Excel表格包括納入文獻(xiàn)患者的基本資料，提取數(shù)據(jù)。提取完畢在由第三方再次核對(duì)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用RevMan5.4 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析。療效分析統(tǒng)計(jì)量采用加權(quán)均數(shù)差(weighted meandifference，WMD)及其95% 可信區(qū)間(confidenceinterval，CI)，先對(duì)納入資料進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，若各研究間不存在異質(zhì)性時(shí)(P>0.05，I2≤50%)，采用固定效應(yīng)模型分析，若有異質(zhì)性(P≤0.05，I2>50%)時(shí)采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)的基本信息

根據(jù)制定的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，初步檢索得到文獻(xiàn)35篇，其中中文文獻(xiàn)3篇，英文文獻(xiàn)32 篇，利用EndNote軟件進(jìn)行去重文獻(xiàn)后剩余19篇文獻(xiàn)，最后通過閱讀全文最終納入15篇英文文獻(xiàn)，共計(jì)納入的臨床患者2249例，見表1。

2.2 納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入的15篇文獻(xiàn)中，12篇[1-5，7-12，14]文獻(xiàn)為隨機(jī)序列生成，3篇[6，13，15]未提及隨機(jī)序列，6篇[2，6，12-15]研究均提及分配隱藏，見圖1-2。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 收縮壓

15個(gè)研究[1-15]報(bào)道了觀察組與對(duì)照組在治療PA患者其收縮壓的變化，2組在降低收縮壓方面差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義([WMD=-25.53 mmHg，95%CI(-30.89，-20.16)，P<0.00001])，模型選用隨機(jī)對(duì)照模型進(jìn)行Meta分析，其異質(zhì)性可能為臨床給藥劑量和治療時(shí)間存在的差異所致。結(jié)果顯示，在降低收縮壓方面，觀察組優(yōu)于對(duì)照組，見圖3，根據(jù)2組收縮壓繪制漏斗圖，結(jié)果顯示，漏斗圖左右基本對(duì)稱，提示基本不存在發(fā)表偏倚，見圖4。

2.3.2 舒張壓

15個(gè)研究[1-15]報(bào)道了觀察組與對(duì)照組在治療PA患者其舒張壓的變化，2組在降低舒張壓方面差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(WMD=-13.84 mmHg，95%CI(-17.23，-10.45)，P<0.00001)，選用的模型是隨機(jī)對(duì)照，結(jié)果顯示，在降低舒張壓方面，觀察組優(yōu)于對(duì)照組，見圖5。

2.3.3 血鉀

15個(gè)研究[1-15]報(bào)道了觀察組與對(duì)照組在治療PA患者后，2組血鉀的變化，其差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，結(jié)果顯示，在血鉀變化方面，觀察組治療后血鉀水平較對(duì)照組有升高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=3.09，95%CI(2.33，3.86)，P<0.00001]，見圖6。

表1 納入研究的觀察療效指標(biāo)及結(jié)果

圖1 納入文獻(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)偏倚比重圖

圖2 納入研究的風(fēng)險(xiǎn)偏倚圖

圖3 治療藥物中含螺內(nèi)酯(觀察組)對(duì)比(對(duì)照組)在降低收縮壓方面的森林圖

圖4 收縮壓漏斗圖

圖5 治療藥物中含螺內(nèi)酯(觀察組)對(duì)比(對(duì)照組)在降低舒張壓方面的森林圖

圖6 治療藥物中含螺內(nèi)酯(觀察組)對(duì)比(對(duì)照組)在血鉀方面變化的森林圖

3 討論

螺內(nèi)酯化學(xué)結(jié)構(gòu)上與醛固酮相似，為醛固酮競爭性抑制劑。作用于遠(yuǎn)曲小管和集合管，能與機(jī)體的醛固酮融合，起到抑制醛固酮的作用，進(jìn)而使受體復(fù)合物的形成受到抑制，在增加鈉排出的同時(shí)，將鉀的排泄量降低，在醫(yī)學(xué)理論上能充分體現(xiàn)出在PA患者的治療作用。有相關(guān)文獻(xiàn)資料表明導(dǎo)致原發(fā)性醛固酮增多癥的原因有醛固酮瘤、原發(fā)性腎上腺增生以及醛固酮癌等，其中醛固酮瘤導(dǎo)致其發(fā)病的比例占據(jù)總體的 68% 左右。其次血壓升高是該疾病的主要臨床表現(xiàn)，有時(shí)會(huì)伴有低血鉀癥狀況，可是隨著病情的發(fā)展，血鉀濃度明顯降低，最終導(dǎo)致患者出現(xiàn)周期性癱瘓現(xiàn)象[16]

本次研究中采用了REVMAN5.4軟件[17]，全面收集所有關(guān)于PA藥物中含螺內(nèi)酯(觀察組)對(duì)比非螺內(nèi)酯藥物(對(duì)照組)的相關(guān)研究，并在收縮壓、舒張壓、血鉀三個(gè)方面進(jìn)行嚴(yán)格的評(píng)價(jià)與分析。并采用定量合成的方法對(duì)納入文獻(xiàn)的數(shù)據(jù)資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)的處理而得到結(jié)論。在納入的15項(xiàng)研究中，統(tǒng)計(jì)學(xué)的分析結(jié)果表明：螺內(nèi)酯在治療PA患者的療效顯著，具體體現(xiàn)在其收縮壓、舒張壓、均降低；其血鉀升高。

本研究Meta分析納入的研究樣本均較小，在其螺內(nèi)酯治療PA患者的治療方案(是否單用以及聯(lián)合)以及給藥劑量未進(jìn)行長期結(jié)局指標(biāo)的對(duì)比，故本研究還是存在一定的局限性，因此螺內(nèi)酯在治療PA患者的療效還需要在今后的研究中進(jìn)一步開展多中心、大樣本、高質(zhì)量的RCT，來進(jìn)一步證實(shí)。