洛匹那韋/利托那韋治療新型冠狀病毒肺炎患者對血脂代謝的影響

李煌杰，張波婷，歐陽雋宇，李艷梅，郭 怡

(1.云南省阜外心血管病醫院/昆明醫科大學附屬心血管病醫院 SICU，云南 昆明 650102；2.云南省傳染病醫院 臨床心理科，云南 昆明 650301)

COVID-19的肆虐嚴重威脅人類健康，給我國經濟、社會帶來了沉重的負擔和嚴峻的挑戰[1，2]。2020年3月11日，WHO正式宣告，2019-nCoV進入全球大流行狀態。國家衛生健康委頒布的《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案(試行第五版)》中指出，洛匹那韋/利托那韋適用于新型冠狀病毒感染的肺炎。

一直以來，洛匹那韋/利托那韋是臨床上治療艾滋病的一線用藥，既往的研究均集中于艾滋病患者。洛匹那韋/利托那韋主要通過和病毒蛋白酶結合來抑制蛋白酶功能。洛匹那韋是細胞色素CYP3A4和P-糖蛋白的敏感底物，可以阻斷Gag-Pol聚蛋白的分裂，在血漿中具有較高的蛋白結合率[3，4]。利托那韋是CYP3A4、P-糖蛋白和CYP2D6 的底物，通過抑制HIV蛋白酶使該酶無法分解Gag-Pol多聚蛋白的前體，利托那韋可抑制CYP3A介導的洛匹那韋代謝，從而產生更高的洛匹那韋濃度。目前，洛匹那韋/利托那韋是HIV感染者/AIDS病人聯合抗反轉錄病毒治療的常用藥物，在艾滋病患者中，應用洛匹那韋/利托那韋會出現一些副反應，比如：腹瀉、惡心、嘔吐、高甘油三酯血癥和高膽固醇血癥[5]。腹瀉、惡心和嘔吐在治療開始的時候就可能出現，而高甘油三酯血癥和高膽固醇血癥往往會稍后出現。目前，臨床許多COVID-19患者接受了洛匹那韋/利托那韋的治療，這部分患者血脂變化情況如何，相關報道較少[6]。

本研究對云南省傳染病醫院于2020年1月-2月之間收治的13名COVID-19患者使用洛匹那韋/利托那韋治療前后血脂的變化情況進行分析，探討其在治療過程中對血脂代謝的影響，現報告如下。

1 資料和方法

1.1 研究對象

本試驗采取前瞻性研究，組內治療前后對照，納入2020年1月-2月在云南省傳染病醫院收治的13名COVID-19患者(均已成年)。13例患者中位年齡48.07±12.96歲(22～64歲)，其中男7例，女6例，其中有兩對夫妻，合并高血壓者有4例，合并糖尿病者2例，合并冠心病心肌梗塞支架植入術后1例，合并慢性乙型肝炎者1例。根據《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案(試行第五版)》中對疾病分型的定義，本組患者危重型1例，重型3例，普通型7例，輕型2例。

納入標準：(1)年齡為18～70歲。(2)經過云南省新型冠狀病毒感染的肺炎定點收治醫院和云南省疾病預防控制中心行2019-nCoV核酸檢測確診。(3)接受洛匹那韋/利托那韋作為抗病毒治療。(4)患者入院時血甘油三酯、血膽固醇均在正常范圍。患者入院前并未使用降脂藥物作為基礎治療。排除標準：出現嚴重不良反應或不能耐受者，中止洛匹那韋/利托那韋，轉為達蘆那韋考比司他片抗病毒治療。本研究通過云南省傳染病醫院倫理委員會審批。所有病人均簽署《新型冠狀病毒感染的肺炎患者使用洛匹那韋/利托那韋知情同意書》。

1.2 方法

13名患者在入院后接受治療，具體方案為：洛匹那韋/利托那韋(200 mg/50 mg，2粒/次，2次/d)，共計14 d。滿足療程14 d，不論患者是否咽拭子2019-nCoV核酸檢測轉為陰性，均停止用藥。給予洛匹那韋/利托那韋治療期間，為避免影響患者肝功能和血脂水平，并未給予降脂藥物控制患者血脂水平。

對這13名患者，監測用藥前后血脂水平，包括血TG、TC、HDL、LDL。取入院時上述指標作為基線水平，監測患者服藥第3 d、第7 d、第14 d、療程結束后第7 d的血脂變化，以上述指標和患者基線水平做對比。

1.3 統計學處理

采用SPSS25.0統計軟件，對上述數據進行單因素重復測量資料的方差分析，取P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 癥狀

在癥狀方面，發熱和咳嗽是最常見的癥狀，本組患者中未見其他報道中提到的腹瀉和嘔吐等消化道癥狀。入組時本組患者心電圖、心肌酶譜、肌鈣蛋白均未見異常。

2.2 治療用藥

本組13例患者中只有1位危重癥患者給予靜脈注射甲基強的松龍40 mg/d，減輕炎癥反應，因激素用藥僅為單次用藥，且劑量較小，對血脂的影響輕微所以繼續納入統計，其他患者均未使用過激素治療。

2.3 討論

13例入組患者使用洛匹那韋/利托那韋治療過程中TG、TC、HDL及LDL變化進行討論。洛匹那韋/利托那韋治療的COVID-19患者治療后TG水平在用藥第3 d即出現顯著升高，持續到停藥后7 d，與基線相比具有統計學差異；TC升高，和基線相比，用藥第14 d和停藥后7 d均有統計學差異；用藥期間和停藥后7 d的HDL與LDL，與基線相比，無統計學差異，見表1。

表1 新冠肺炎患者使用洛匹那韋/利托那韋治療前后血脂變化

3 討論

洛匹那韋/利托那韋是《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案(試行第五版)》中抗病毒治療方案之一。洛匹那韋/利托那韋引起血脂升高的具體機制尚未完全明確，可能與游離脂肪酸分解減少以及肝臟脂質代謝能力下降有關[7]。明顯的脂代謝異常會顯著增加冠脈事件發生率，有研究顯示，COVID-19患者除了典型的呼吸系統表現外，也出現了病毒感染的心臟損害的癥狀，同時也發現合并有心血管基礎疾病的新冠肺炎患者病情轉歸與普通患者也存在不同[8]。使用洛匹那韋/利托那韋治療的COVID-19患者，是否明顯增加冠脈事件的發生率需要大樣本的試驗進一步探討[9，10]。國外研究表明，使用蛋白酶抑制劑(protease inhibitor，PIs)類藥物后，TC、TG、LDL 水平升高[11]。因血脂水平人種之間的差異性，多項國內研究證明：在治療HIV過程中，洛匹那韋/利托那韋對血脂的影響尤其以TG升高明顯；TC、TG、LDL均在洛匹那韋/利托那韋治療后1個月開始升高[12，13]。TC在治療6個月時達高峰，中位達峰時間為3個月，未經特殊干預在治療9個月時下降并基本穩定在一個相對較高的水平；而TG、LDL可能有兩次以上高峰，第1次高峰在治療6個月時出現，中位達峰時間為3個月，未經特殊干預下在治療9個月時明顯下降，但在治療12個月時再次顯著升高，監測到的數值均超過第一個峰值[14，15]。但是本組洛匹那韋/利托那韋治療新型冠狀病毒肺炎患者中，TG的升高于用藥第3 d即開始出現，TC的升高于用藥第14 d出現，兩者均持續到停藥后第7 d，此變化明顯早于洛匹那韋/利托那韋在艾滋病患者治療中對血脂的影響[16，17]。是否因2019-nCoV對細胞因子和炎癥介質的影響進而導致血脂明顯異常，尚需進一步實驗研究。從本研究可以得出：使用洛匹那韋/利托那韋治療COVID-19患者仍需密切關注其血脂代謝，尤其是TG和TC的變化。

同時《新型冠狀病毒肺炎治療方案(試行第九版)》在抗病毒治療方案中提到了多藥聯用方案，包括糖皮質激素、單克隆抗體等；洛匹那韋/利托那韋與其他藥物聯合應用時對血脂的影響仍需進一步探討。本研究因入組病例數量較少，在統計學上仍有欠缺，需進一步大樣本的研究反饋。