阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征應用持續氣道正壓通氣療效分析

張青青，徐 鷗，湯銀江，周建麗，魏延濤，劉 如

(1.云南省阜外心血管病醫院/昆明醫科大學附屬心血管病醫院 呼吸與肺血管病區 心律失常病區，云南 昆明 650102；2.中國醫學科學院阜外醫院 冠心病病區，北京 100037)

既往研究發現，阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS)可增加心腦血管疾病的發生率和死亡率，持續氣道正壓通氣(continuouchixus positive airway pressure，CPAP)是OSAHS的標準治療方法[1]。研究報道CPAP治療可改善患者白天嗜睡等癥狀，改善夜間呼吸暫停低通氣指數和夜間低血氧飽和度，可降低合并高血壓患者的血壓及腦梗死的再發生率[1-3]，改善急性心肌梗死患者的預后[4，5]。但也有報道CPAP并不能減少心腦血管事件發生的風險。多項隨機對照研究(randomized controlled trial，RCT)研究表明，接受CPAP治療的OSAHS患者的主要心血管事件并沒有顯著降低[6]。且由于多種因素，患者依從性較低等。因此，CPAP治療的益處尚未在RCT中得到證實。因此，本研究采用前瞻性隊列研究，觀察CPAP治療對OSAHS患者預后的影響，分析影響OSAHS發生心腦血管事件的危險因素。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2019年9月-2022年2月于云南省阜外心血管病醫院肺血管科住院診斷為OSAHS的422例患者，進行前瞻性隊列研究。 納入標準：(1)所有OSAHS患者滿足整夜多導睡眠監測(polysomnography，PSG)證實在睡眠期間有≥5次/h的阻塞性呼吸事件；(2)診斷標準參考2017年美國睡眠醫學學會成人阻塞性睡眠呼吸暫停指南[6]。排除標準：(1)因精神疾病不能配合的OSAHS患者；(2)合并嚴重肝腎疾病，或預期壽命少于1年的患者。本研究通過醫院學術倫理委員會批準，相關研究細節已告知入選患者，并已取得患者的知情同意。

納入研究的OSAHS患者共422例，男性288例，女性134例，平均年齡(51.96±12.46)歲，平均BMI(27.2±4.45)kg/m2。按嚴重程度指標呼吸暫停低通氣指數(apnea hypopnea index，AHI)分為：輕度組(5≤AHI<15)、中度組(15≤AHI<30)、重度組(30≤AHI)。與輕度組OSAHS相比，中度組和重度組男性患病率更高，合并更高的BMI，臨床上更易發生打鼾、嗜睡、乏力等癥狀，合并更高的血紅蛋白、尿酸，夜間缺氧更重，并且左心房內徑更高(P<0.05)，見表1。

表1 阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征組間臨床基線資料比較

1.2 研究方法

詳細詢問納入研究的患者的病史。收集血紅蛋白、膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、尿酸、超聲心動圖(左房內徑、左室內徑、射血分數)等指標。所有受試者進行PSG監測。

隨訪時間為患者出院后12個月，采用門診與電話隨訪：詢問主要不良心腦血管事件(major adverse cardiac and cerebrovascular events，MACCE)的發生情況并作相應記錄。MACCE包括：全因死亡、心肌梗死、心衰、再發心絞痛、腦卒中、血壓控制不良、呼吸衰竭。各終點事件定義參照國際現行指南及高質量臨床研究。

1.3 統計學方法

2 結果

2.1 接受CPAP與未接受CPAP中重度OSAHS患者MACCE發生情況對比

截止2022年6月統計時，共有262例患者完成12個月隨訪，根據美國睡眠醫學學會，對中重度OSAHS(AHI≥15/h)的患者建議CPAP治療，262例患者中(AHI≥15次/h)共計239例，85例(35.56%)患者進行CPAP治療，154(64.44%)例患者未進行CPAP治療。CPAP治療組與無CPAP治療組OSAHS患者的收縮壓、BMI有差異(P<0.05)。1年隨訪顯示，2組患者的MACCE發生率無顯著差異(P>0.05)，見表2。

表2 CPAP治療組與無CPAP治療組OSAHS比較

2.2 Kaplan-Meier 曲線分析

2.3 多因素cox回歸

將年齡、性別、BMI、臨床病史、實驗室指標、分組(CPAP與無CPAP治療)等變量納入單因素COX回歸，將P值<0.05的變量納入多因素COX回歸中，構建多因素COX比例風險模型。結果發現：OSAHS患者合并冠心病(HR=2.206，95%CI1.18～4.125，P=0.013)、合并心律失常(HR=2.233，95%CI1.201～4.151，P=0.011)，以及患有頭痛癥狀(HR=2.014，95%CI1.080～3.757，

圖1 Kaplan-Meier生存曲線

P=0.028)，對無的MACCE生存時間的影響具有統計學意義，為MACCE獨立危險因素，見表3。

表3 多因素COX回歸

2.4 ROC曲線分析OSAHS患者心腦血管事件發生的預測因素

將OSAHS患者的年齡、BMI、AHI指數、夜間最低血氧飽和度進行ROC曲線分析顯示，年齡的曲線下面積為0.629(95%CI：0.549～0.709，P=0.003)。年齡是OSAHS患者主要心腦血管事件發生的預測因素。當年齡≥55歲時，預測OSAHS患者的心腦血管事件發生的敏感性為62.1%，特異性為61.8%，見圖2。

圖2 預測心腦血管事件發生的ROC曲線

2.5 呼吸機使用前后AHI指數、降壓藥物對比

262例共計90例(34.35%)患者院外堅持CPAP治療。研究顯示，CPAP治療后OSAHS患者的AHI指數明顯下降。但降壓藥物種類由平均1.32種減少到1.17種，組間差異不顯著，可能由于隨訪時間太短，未達到統計學差異，見表4。

表4 CPAP治療前后AHI指數對比

3 討論

CPAP是OSAHS的標準治療方法。本研究對確診為OSAHS的患者進行前瞻性隊列研究，觀察CPAP治療對OSAHS預后的影響。CPAP作為中重度OSAHS患者的重要治療手段，理論上可以降低OSAHS患者的心腦血管事件發生風險[12]。但是目前臨床研究結果仍有爭議。陽性結果的臨床研究如：一項納入18項研究的meta分析顯示，CPAP組與對照組相比，予以CPAP治療可降低卒中、心源性死亡、全因死亡率(P<0 05)[8]。同時陰性結論的循證證據也不少[13-15]，一項系統回顧了8項隨機對照試驗共5817名參與者的結果顯示[6]，CPAP治療組與無CPAP治療組的 MACE、心血管事件死亡率組間差異均不顯著。本研究隨訪1年CPAP治療并不能減少MACCE的發生。但本研究樣本量仍不大，未納入嚴重肺部疾病不能耐受CPAP的患者，且合并冠心病均為穩定性冠心病，存在一定入院偏倚，可能影響研究結果。未來擬進一步擴大樣本量，延長隨訪時間，進一步論證CPAP的有效性[11]。

曾亞平[5]等的研究顯示，合并OSAHS的急性冠脈綜合征組的MACCEs發生率明顯高于非OSAHS組(HR=1.68，95%CI，1.04～2.72，P=0.034)。本研究結果和既往研究一致，伴冠心病的OSAHS患者MACCE風險增高，差異主要來自心絞痛發作再就診率。可能機制：OSAHS夜間低氧引起血管收縮，腎素-血管緊張素-醛固酮系統激活、血壓控制不良，影響動脈粥樣硬化的進展[1]。

有研究表明卵圓孔的存在與偏頭痛、OSAHS等疾病相關，由于OSAHS患者長期夜間低氧導致血管收縮引起血壓升高，導致頭痛，OSA與PFO共存增加了血栓形成引起心腦血管事件的風險[9]。伴頭痛患者MACCE風險增高，可能和潛在未明確的卵圓孔未閉等相關，有待進一步研究證實。

本研究為單中心真實世界觀察性研究，存在的局限性，除了上述的樣本量不大、隨訪時間短及入院偏倚外，院外患者長期進行CPAP治療的依從性難以評價，可能對結果造成一定影響。

總之，較于輕度OSAHS患者，中重度OSAHS患者男性患病率更高，BMI更高。CPAP可改善OSAHS患者的AHI指數，但未減低MACCE的風險。合并冠心病、心律失常的OSAHS患者主要不良心腦血管事件發生風險高于無冠心病、心律失常的OSAHS患者。